Anti-viral immune response in the semen of cynomolgus macaques and inhibition of cell to cell transmission by broadly neutralizing antibodies in an SIV/SHIV model of infection
Réponse immunitaire anti-virale dans le sperme de macaques cynomolgus et inhibition de la transmission de cellule à cellule par des anticorps largement neutralisants dans un modèle d'infection SIV / SHIV
Résumé
HIV-1 sexual transmission occurs mostly through contaminated semen, which contains both free virions and infected leukocytes. Moreover, factors in seminal plasma (SP) can influence both semen infectivity and host’s response. Therefore, we used the experimental model of Simian Immunodeficiency Virus (SIV) infection of macaques, to investigate semen cells infectivity and the antiviral immune responses and to evaluate the potency of broadly neutralizing antibodies (bNAbs) to block cell-to-cell virus transmission.In SIVmac251 infected cynomolgus macaques, we investigated SIV-specific innate and adaptive responses in semen, including CD8+ T cell response, humoral response and levels of cytokines, chemokines and growth factors. SIV infection induced pro-inflammatory and immunoregulatory cytokines in semen and a concomitant upregulation of activated CD69+ CD8+ T cells and CCR5+ CXCR3+ CD8+ T cells. Neither SIV-specific CD8+ T-cell responses nor humoral responses controlled seminal viral shedding. Failure to control viral replication in SIV-infected semen is related to a general inflammation and immune activation, which possibly mirrors what happen in the male genital tract and which could lead to enhanced HIV/SIV transmission.Moreover, we developed cell-to-cell transmission assays, using either TZM-bl or human PBMC as target cells and SHIV162P3-infected splenocytes and CD45+ semen leukocytes as donor cells, and evaluated bNAbs-mediated inhibition. The bNAb panel included four 1st generation bNAbs and eight 2nd generation bNAbs. A combination of 1st generation bNAbs (2F5+2G12+4E10) was able to efficiently inhibit CAV transmission, while double combination or single bNAbs showed reduced potency. Of note, individual 2nd generation bNAbs inhibited transmission as efficiently as bNAbs combinations. An anti-V3 bNAb has been selected to evaluate its potential to block cell-to-cell transmission in vivo.
La transmission sexuelle du VIH-1 se fait principalement via du sperme infecté contaminé, contenant à la fois des virions libres et des leucocytes infectés. Les facteurs présents dans le liquide séminal peuvent aussi moduler l’infectivité du sperme et la réponse immunitaire de l’hôte. Ainsi, le macaque infecté par le virus de l’immunodéficience simienne (VIS) sera utilisé comme modèle expérimental afin d’étudier l’infectivité des cellules séminales, les réponses immunitaires anti-virales et évaluer l’effet inhibiteur d’anticorps neutralisant à large spectre (bNAbs) sur la transmission du virus intercellulaire (TVI).Chez les macaques infectés avec le SIVmac251, les réponses immunitaires innées et adaptatives spécifiques du VIS ont été étudiées dans le sperme, en se focalisant sur les réponses T CD8, humorale et sur l’expression des cytokines, chimiokines et facteurs de croissance. L’infection VIS induit l’expression de cytokines pro-inflammatoires et immuno-régulatrices dans le sperme concordant avec une augmentation des cellules activées T CD8+ CD69+ et T CD8+ CXCR3+ CCR5+. Ni les cellules T CD8+ spécifiques du VIS, ni la réponse humorale ne permettent le contrôle de la dissémination du virus dans le sperme. L’absence de contrôle de la réplication virale dans le sperme infecté VIS est associée à une inflammation générale et à une activation immunitaire, pouvant refléter ce qui se produit dans le tractus reproducteur masculin, et qui pourrait mener à l’augmentation de la transmission VIH-1/VIS.De plus, nous avons développé un modèle d’étude in vitro de TVI en utilisant soit la lignée cellulaire TZM-bl, soit des PBMC humains comme cellules cibles, et des splénocytes ou des leucocytes CD45+ du spermes infectés avec le SHIV163P3 comme cellules infectieuses. Ce modèle nous a permis d’évaluer l’inhibition de TVI par des bNAbs. Nous avons testé 4 bNabs de 1ère génération et 8 bNabs de 2nde génération. La combinaison de bNabs de 1ère génération (2F5 + 2G12 + 4E10) permet d’inhiber TVI, alors qu’en combinaison double ou seule, aucune inhibition de la transmission n’est observée. Cependant, les bNabs de 2nde génération peuvent, seules, induire une inhibition de TVI aussi efficacement qu’en combinaison. Ainsi, un bNabs de 2nde génération anti-V3 a été sélectionné afin de tester son effet inhibiteur de TVI dans un modèle in vivo.
Origine : Version validée par le jury (STAR)
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