Controlling visual cortex plasticity through the non-autonomous activity of Otx2 homeoprotein

Contrôler la plasticité du cortex cérébral adulte à travers l'action non-autonome de l'homéoprotéine Otx2

Damien Testa (1)

1 CIRB - Centre interdisciplinaire de recherche en biologie

During postnatal development, extracellular Otx2 homeoprotein is preferentially internalized by parvalbumin (PV) interneurons of the visual cortex and regulates the critical period for ocular dominance plasticity. The specificity of Otx2 internalization is mediated by chondroitin sulfate type E (CS-E) which is a component of the extracellular matrix enriched in glycosaminoglycans that condenses around PV cells during the critical period. The continuous supply of Otx2 in adults is necessary to maintain a non-plastic state of the cerebral cortex. Thus, a reopening of plasticity is possible by disrupting Otx2 transfer. We developed a transgenic mouse line with inducible secretion of single chain antibodies directed against Otx2 to separate the autonomous and non-autonomous activity in order to study its role in the maturation of cortical PV cells. We found that this maturation involves direct regulation of Gadd45b/g genes by Otx2 and that Gadd45b may control plasticity by influencing the methylation state of DNA and thus the epigenetic status of PV cells. We have also developed easily synthesizable peptides that mimic CS-E and are able to interact in vivo with Otx2 to block its transfer. Tools for neutralizing extracellular Otx2 have significant therapeutic potential for critical period pathologies.

Durant le développement postnatal, l'homéoprotéine Otx2 est préférentiellement internalisée par les interneurones parvalbumine (PV) du cortex visuel et régule la période critique de plasticité de dominance oculaire. La spécificité d'internalisation d'Otx2 est médié par la chondroïtine sulfate de type E (CS-E) qui est un composant de la matrice extracellulaire enrichie en glycosaminoglycanes condensé autour des cellules PV durant la période critique. L'apport constant d'Otx2 chez l'adulte est nécessaire au maintien de l'état non-plastique du cortex. Une réouverture de plasticité est possible en perturbant le transfert d'Otx2. Nous avons développé une lignée de souris transgénique à sécrétion inductible d'anticorps simple chaine dirigés contre Otx2 pour séparer son activité autonome et non-autonome et pour étudier son rôle dans la maturation des cellules PV. Nous avons démontré que cette maturation est possible par une régulation directe des gènes Gadd45b/g par Otx2. Gadd45b contrôle la plasticité et pourrait avoir une influence sur l'état de méthylation de l'ADN et ainsi sur le statut épigénétique des cellules PV. Nous avons aussi développé des peptides, facilement synthétisable, mimant le CS-E et pouvant perturber in vivo le transfert d'Otx2. Les outils de neutralisation d'Otx2 dans le milieu extracellulaire pourraient avoir un pouvoir thérapeutique important.

Mots clés: Epigenetic; Homeoprotein; Plasticity; Glycosaminoglycans; Visual cortex; Chondroitin sulfate

Mots clés: Épigénétique; Homéoprotéine; Plasticité; Glycosaminoglycanes; Cortex visuel; Chondroïtine sulfate E

Domaines: Neurosciences [q-bio.NC]

Damien Testa. Contrôler la plasticité du cortex cérébral adulte à travers l'action non-autonome de l'homéoprotéine Otx2. Neurosciences [q-bio.NC]. Sorbonne Université, 2018. Français. ⟨NNT : 2018SORUS234⟩. ⟨tel-02479650⟩