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. .. Synopsis,

. .. Rationnel, Justification scientifique et description générale de la recherche

. .. Contexte-scientifique,

. .. Hypothèse,

. .. Faisabilité,

. .. Résultats-attendus,

.. .. Objectif-de-la-recherche,

. .. Objectif-principal,

, Objectifs secondaires et les hypothèses générées

.. .. Conception-de-la-recherche,

. .. Critères-d'inclusion,

.. .. Critères-d'évaluation,

. .. , Critère principal, permettant de répondre à l'objectif principal, p.14

, Critères secondaires permettant de répondre aux objectifs secondaires, p.14

C. Du-nombre-de-sujets and .. .. ,

.. .. Méthode,

.. .. Logistique-de-l'étude,

. Equipes-participantes and . .. Dans-le-domaine, , p.15

.. .. Lieux-de-réalisation-de-la-recherche,

.. .. Déroulement-pratique-de-la-recherche,

. .. Durée,

, Critères d'arrêt de participation à l'étude

, Interdiction de participation simultanée -Période d'exclusion

R. Bénéfices and .. .. ,

. .. Comité-scientifique,

. .. Traitements,

, Conditions de prélèvement et de traitement des liquides biologiques, p.20

.. .. Prélèvements,

. .. Prélèvements-de-selles,

. .. , Mode d'étiquetage, de transport et de stockage des prélèvements, vol.21

, Méthode utilisée pour assurer la traçabilité et la conservation des prélèvements

, Classification « type assurance

. .. Evénements-indésirables,

. .. Définitions,

, Evénements indésirables et risques liés au protocole

, Procédures mises en place en vue de l'enregistrement et de la notification des événements indésirables

, Droit d'accès aux données et documents sources

.. .. Contrôle,

.. .. Déroulement-de-l'essai,

.. .. Monitoring-de-l'étude,

C. .. De-l'étude,

, Formulaire de consentement de participation du Probant majeur à une recherche biomédicale « Recherche de nouvelles mutations génétiques à effet majeur dans la maladie de Crohn » MC-WES Promoteur : CHRU de Lille Investigateur Principal : Dr GOWER, Hôpital Huriez, CHRU de Lille Je soussigné(e) Mme, Mlle, M. (rayer les mentions inutiles) Nom : ???????????????????.Prénom : ??????????????????? Adresse :?????????????????????????????????????????

. .. ????????????????????, accepte librement et volontairement de participer à la recherche biomédicale intitulée « Recherche de nouvelles mutations génétiques à effet majeur dans la maladie de Crohn. MC-WES» dont le CHRU de Lille est promoteur et qui m'a été proposée par le Docteur/Professeur (nom, coordonnées)

Q. Etant-entendu, Le médecin qui m'a informé et a répondu à toutes mes questions, m'a précisé que ma participation à cette étude est libre et que je peux arrêter d'y participer à tout moment en informant préalablement mon médecin. J'ai disposé d'un délai de réflexion suffisant avant de prendre ma décision

, (e) des éléments suivants : But de la Recherche-Méthodologie-Durée de ma participation-Bénéfices attendus-Contraintes-Risques prévisibles

, Je confirme que c'est bien le cas, -Si je le souhaite, je serai informé(e) par le médecin des résultats globaux de cette recherche selon les modalités figurant dans la note d'information qui m'a été remise. -Mon consentement ne décharge en rien le médecin et le promoteur de l'ensemble de leurs responsabilités et je conserve tous mes droits garantis par la loi. -Dans le cadre de cette étude, un examen de mes caractéristiques génétiques va être effectué, -J'ai bien compris que pour pouvoir participer à cette recherche, je dois être affilié(e) à un régime de sécurité sociale ou être ayant-droit d'un assuré social

J. Qu, Je refuse que cet examen de mes caractéristiques génétiques soit effectué. en cochant cette case, j'exprime mon refus concernant la réutilisation à des fins scientifiques secondaires de mes prélèvements biologiques

-. , accepte que les données enregistrées à l'occasion de cette recherche comportant des données génétiques puissent faire l'objet d'un traitement informatisé par le promoteur ou pour son compte. J'ai bien noté que le droit d'accès prévu par la CNIL (loi du 6 janvier 1978 relative à l'informatique, aux fichiers et aux libertés (art. 39)) s'exerce à tout moment auprès du médecin qui me suit dans le cadre de la recherche et qui connaît mon identité. Je pourrai exercer mon droit de rectification et d'opposition auprès de ce même médecin

?. Fait-À,

, Un exemplaire sera conservé par l'investigateur ; le dernier sera conservé par le promoteur en toute confidentialité

M. Promoteur, Hôpital Huriez, CHRU de Lille Je soussigné(e) Mme, Mlle, M. (rayer les mentions inutiles) Nom : ???????????????????.Prénom : ??????????????????? Adresse : ????????????????????????????????????????? accepte librement et volontairement de participer à la recherche biomédicale intitulée « Recherche de nouvelles mutations génétiques à effet majeur dans la maladie de Crohn. MC-WES» dont le CHRU de Lille est promoteur et qui m'a

, (e) des éléments suivants : But de la Recherche-Méthodologie-Durée de ma participation-Bénéfices attendus-Contraintes-Risques prévisibles

J. Qu, il soit procédé à l'examen de mes caractéristiques génétiques dans le cadre de cette étude, conformément à ce qui m'a été expliqué, Je refuse que cet examen de mes caractéristiques génétiques soit effectué

, En cochant cette case, j'exprime mon refus concernant la réutilisation à des fins scientifiques secondaires de mes prélèvements biologiques

?. Fait-À,

, Un exemplaire sera conservé par l'investigateur ; le dernier sera conservé par le promoteur en toute confidentialité

, 6 janvier 1978 relative à l'informatique, aux fichiers et aux libertés (art. 39)) s'exerce à tout moment auprès du médecin qui suit l'enfant dans le cadre de la recherche et qui connaît son identité. Je pourrai exercer mon droit de rectification et d'opposition auprès de ce même médecin

?. Fait-À, Signature du père

?. Fait-À, Signature de la mère

?. Fait-À, Signature : autre représentant légal : (uniquement si le mineur est placé sous tutelle : dans ce cas : barrer les mentions père/mère ci-dessus)

, L'enfant refuse-t-il de signer ? : oui non

?. Fait-À, Signature éventuelle du mineur: Fait à ???????., le???????. Signature du médecin investigateur ou du médecin qui le représente

, Le présent formulaire ainsi que la note d'information sont réalisés en quatre exemplaires, dont deux sont remis aux parents. Les autres exemplaires seront conservés par l

, Références Références, vol.3

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. Le-gène-nod2, Une variation rare du gène NOD2, N1010K, s'est avérée présente chez tous les patients atteints et absente chez tous les sujets contrôles intrafamiliaux. L'évaluation in silico et la modélisation 3D ont mis en évidence un effet délétère hautement probable de la mutation de N1010K suggérant donc fortement qu'elle pourrait être un nouveau facteur de risque majeur impliqué dans la susceptibilité génétique à la maladie de Crohn. Elle pourrait expliquer l'agrégation familiale de la MC dans la famille analysée. La présence d'une maladie plus sévère chez les patients hétérozygotes composites N1010K/L1007fs plaide en faveur de l'effet délétère de la mutation N1010K. En plus de la caractérisation d'une nouvelle mutation rare du gène NOD2, 2 autres variants potentiels ont été identifiés : les mutations D359H et G33V respectivement des gènes BPIFB2 et DEFB132. Les protéines codées par ces gènes sont impliquées dans les mêmes voies de signalisation : la voie de signalisation des défensines ainsi que dans celle du système immunitaire inné. L'évaluation in silico des effets de ces mutations a mis en évidence un effet délétère hautement probable pour D359H et G33V des gènes BPIFB2 et DEFB132. Ainsi, on peut supposer que bien que les deux mutations D359H du gène BPIFB2 et G33V du gène DEFB132, soient localisés sur deux gènes différents impliquées dans les mêmes voies de signalisation, elles pourraient agir ensemble et conduire à un effet dysfonctionnel cumulatif impliqué, impliqué dans les réponses immunitaires innées contre le peptidoglycane bactérien, est étroitement associé à la maladie de Crohn (MC) avec des Odd Ratio (OR) allant de 3 à 36 selon le génotype et a été initialement identifié par des analyses de liaisons génétiques. Les données des familles multiplexes (familles définies par la présence de trois ou plus de trois apparentés au premier degré atteints de MC) issues du registre EPIMAD ont été analysées. Il a été précédemment rapporté que dans les 22 familles multiplexes EPIMAD génotypées pour les 3 mutations majeures du gène NOD2 une fréquence élevée de ces mutations du gène NOD2 : R702W, G908R et L1007fs, pouvait expliquer la fréquence élevée de MC dans ces familles

. The, In silico evaluation of the deleterious effect of the mutation and 3D modelling highlighted evidences for an adverse effect of the N1010K mutation with regard to the function of the NOD2 protein and the genetic risk of CD. Moreover, N1010K and L1007fs as a compound heterozygous state in two, more severe CD family members strongly suggests that N1010K could be a new risk factor involved in Crohn's disease genetic susceptibility. In addition to the characterization of a new rare mutation of the NOD2 gene, 2 other potential variants have been identified: the D359H and G33V mutations, respectively, in the BPIFB2 and DEFB132 genes. The proteins encoded by these genes are involved in the same pathways: the pathway of defensins and the pathway of the innate immune system. In silico evaluation of the deleterious effect of mutations revealed a potential deleterious effect of D359H and G33V mutations. Thus, we could hypothesize that although the two mutations D359H and G33V are located on two different genes but involved in the same signaling pathways, EPIMAD multiplex families with three or more CD-affected members were previously reported to be related to a high frequency of NOD2 gene mutations: R702W, G908R, and L1007fs