Involvement of P2X4 receptors in ApoE degradation : implication in Alzheimer disease
Rôle des récepteurs P2X4 dans la dégradation d’ApoE : implication dans la maladie d’Alzheimer
Résumé
P2X4 receptors (P2X4R) are purinergic ion channels expressed on neurons and microglia inthe central nervous system. They have been widely studied and have been implicated in manyphysiological and pathological processes. Previous studies conducted in the laboratoryrevealed an interaction between P2X4R and the Apolipoprotein E (ApoE), as well as anincrease in ApoE level in primary macrophages and microglia obtained from mice lackingP2X4R. Based on these results, this thesis aimed to decipher the mechanisms underlyingP2X4R regulation of ApoE levels. In addition, ApoE being a major risk factor forAlzheimer’s disease, part of this work investigated potential implications of P2X4R in thispathology.Results show that P2X4R modulates cathepsin B activity, which in turn promotes ApoElysosomal degradation. APP/PS1 mice lacking P2X4R show an increase in cognitiveperformances, a decrease in soluble Aβ peptide and an increase of microglia ApoE level.These results support that P2X4R modulates ApoE degradation in a cathepsin B-dependantmanner and that its invalidation leads to an improvement in Alzheimer’s pathology.
Les récepteurs purinergiques P2X4 (P2X4R) sont des récepteurs canaux exprimés par les neurones et les microglies du système nerveux central et sont impliqués dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques. Des études préliminaires, menées au sein du laboratoire, ont permis de mettre en évidence une interaction entre P2X4R etl’Apolipoprotéine E (ApoE), ainsi qu’une augmentation d’ApoE dans les macrophages et les microglies provenant de souris déficientes pour P2X4R. Basée sur ces observations, la première partie de cette thèse a cherché à caractériser les mécanismes impliquant P2X4R dans cet effet. ApoE étant un facteur de risque majeur dans la maladie d’Alzheimer, la deuxième partie de cette thèse a été consacrée à étudier l’implication de P2X4R dans cette pathologie.Les résultats présentés montrent que P2X4R module l’activité de la cathepsine B, enzyme responsable de la dégradation lysosomale d’ApoE. L’utilisation de souris APP/PS1 a permis de montrer que l’absence de P2X4R conduit à une amélioration des capacités mnésiques, une diminution de la concentration de peptide Aβ soluble ainsi qu’à une augmentation d’ApoEmicrogliale.Ces résultats indiquent que P2X4R régule la dégradation d’ApoE par un mécanisme dépendant de la cathepsine B, et que son invalidation permet d’améliorer les symptômes cognitifs de la maladie d’Alzheimer.
Origine : Version validée par le jury (STAR)
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