Importance of inactive data in models : application to virtual screening in human and environmental health

Importance des données inactives dans les modèles : application aux méthodes de criblage virtuel en santé humaine et environnementale

Manon Réau (1)

1 GBCM - Laboratoire Génomique, bioinformatique et chimie moléculaire

Virtual screening is widely used in early stages of drug discovery and to build toxicity prediction models. Commonly used protocols include an evaluation of the performances of different tools on benchmarking databases before applying them for prospective studies. The content of benchmarking tools is a critical point; most benchmarking databases oppose active data to putative inactive due to the scarcity of published inactive data in the literature. Nonetheless, experimentally validated inactive data also bring information. Therefore, we constructed the NR-DBIND, a database dedicated to nuclear receptors that contains solely experimentally validated active and inactive data. The importance of the integration of inactive data in docking and pharmacophore models construction was evaluated using the NR-DBIND data. Virtual screening protocols were used to resolve the potential binding mode of small molecules on FXR, NRP-1 et TNF⍺.

Le criblage virtuel est utilisé dans la recherche de médicaments et la construction de modèle de prédiction de toxicité. L’application d’un protocole de criblage est précédée par une étape d’évaluation sur une banque de données de référence. La composition des banques d’évaluation est un point critique ; celles-ci opposent généralement des molécules actives à des molécules supposées inactives, faute de publication des données d’inactivité. Les molécules inactives sont néanmoins porteuses d’information. Nous avons donc créé la banque NR-DBIND composée uniquement de molécules actives et inactives expérimentalement validées et dédiées aux récepteurs nucléaires. L’exploitation de la NR-DBIND nous a permis d’étudier l’importance des molécules inactives dans l’évaluation de modèles de docking et dans la construction de modèles de pharmacophores. L’application de protocoles de criblage a permis d’élucider des modes de liaison potentiels de petites molécules sur FXR, NRP-1 et TNF⍺.

Mots clés: Virtual screening; Inactive data; Docking; Pharmacophores; Nuclear receptors; Cheminformatics; Inactive molecules; Models; Database; Benchmarking; FXR; NRP-1

Mots clés: Criblage virtuel; Données inactives; Amarrage moléculaire; Pharmacophores; Récepteurs nucléaires; Chémoinformatique; Molécules inactives; Modèles; Banque de données; Benchmark; FXR; NRP-1

Domaines: Chimie thérapeutique; Chemo-informatique; Pharmacologie

Manon Réau. Importance des données inactives dans les modèles : application aux méthodes de criblage virtuel en santé humaine et environnementale. Chimie thérapeutique. Conservatoire national des arts et metiers - CNAM, 2019. Français. ⟨NNT : 2019CNAM1251⟩. ⟨tel-02446128v1⟩