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, Pour être plus précis il serait plus juste de parler de « prodrogue mutuelle » 74 étant donné qu'à la fois la plateforme et le P.A. libéré possèdent une activité propre. Largement employée, la stratégie « prodrogue » permet entre autre pour un principe actif : -d'en masquer le goût ou l'odeur -d'en modifier la solubilité -d'en améliorer la stabilité chimique -d'en changer la forme physique -d'en améliorer la biodisponibilité -d'en réduire la toxicité -d

, Les estérases sont présentes un peu partout dans l'organisme et l'hydrolyse peut se faire facilement dans le sang, le foie?conduisant à la libération du principe actif 75 à des vitesses dépendantes de la structure du composé. -Carbonates et carbamates (prodrogues de fonctions carboxyles, hydroxyles ou amines) Ils diffèrent des esters par la présence d'un O ou d'un N de part et d'autre de la fonction carbonyle. Ils sont souvent plus stables face à des processus enzymatiques, mais deviennent plus sensibles à l'hydrolyse que des amides. -Amides (prodrogues de fonctions carboxyles et amines) Ils sont plus stables que les esters correspondant. Ils sont en général utilisés pour être clivables par une enzyme spécifique et permettre un ciblage plus précis, Les exemples de liens les plus fréquemment rencontrés : Liens labile communément employés en stratégie prodrogues -Esters (prodrogues de fonctions carboxyles

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, A gauche : représentation du tripeptide RGD et dérivés cycliques ; à droite : le cilengitide au sein de la cavité de l'intégrine ? V ? 3

L. Un-exemple-connu, Autres bien connu sont le cyclo [RGDfV] (Fig. ci-dessus) peptide parent du cilengitide et le cyclo [RGDfK] (Fig. ci-dessus), qui a été largement utilisé comme motif de ciblage pour le diagnostic ciblé du cancer et des études thérapeutiques. A travers le travail de Saïd El Khezraji (M2) nous avons entre autre, commencé à initier un travail concernant l'introduction de motifs peptidiques utilisant par exemple le genre de ligation chimiosélective décrite précédemment (via oxime ou click), Cilengitide 82 , Fig. ci-dessus)

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, Les 1 ers essais permettant l'obtention, in fine, du peptide aminooxy fonctionnalisé l'ont été via réaction de Mitsunobu entre l'hydroxyphtalimide et l'hydroxyacétate d'éthyle

, Aisément protégé (N-Boc) cette dernière réagit simplement avec le bromoacétate d'éthyle. L'ester obtenu pourra subir une déprotection directe et nous servir d'éther d'oxyamine de référence pour la mise au point de la ligation avec le calixarène. Pour y greffer le peptide cet ester sera simplement hydrolysé et l'acide 2-bocaminoxyacétique obtenu subira ensuite un couplage peptidique et une déprotection finale pour libérer la fonction aminooxy. Néanmoins dans ces conditions l'azote de la fonction aminoxy reste réactif lors du couplage peptidique suivant. Ceci risque d'entrainer des réactions secondaires de N-acylation comme l'on montré Dumy et al. 95 . La même étude annonce une certaine fragilité avec une fonction aminooxy doublement protégée (N,N'-boc), Mais les résultats semblent bien moins positifs qu'une voie utilisant directement l'hydroxylamine (voie 2 fig. ci-dessus)

, L'approche reste relativement équivalente à celle envisagée pour le greffage de peptide via un lien oxime. En effet j'envisage l'utilisation du composé réactif intermédiaire 2 dihalogéné dont le déplacement des bromes par l'azidure

, L'introduction de n'importe quel peptide présentant un bras alcyne permettra dans des conditions douces d

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. Dans-le-cadre-de, Parmi les stratégies de couplage variées seront privilégier celles de type « Click » : thiolène et CuAAC citées précédemment. Le développement de nouvelles techniques de conjugaison de type "Click", applicables à la radiochimie, est primordial. En effet, le radiomarquage de biomolécules implique incontournablement sa ligation avec une sonde radioactive. Ainsi mettre au point une technique de couplage innovante en conditions douces avec de bons rendement tout en modifiant le moins possible la biomolécule est toujours un grand enjeu chimique, devra au final être accrochée de manière douce et rapide la plateforme porteuse des antennes de reconnaissance peptidiques

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