Neuropeptides and Neprilysins : role in memory in Drosophila
Neuropeptides et néprilysines : rôle dans la mémoire chez la drosophile
Résumé
During my PhD, I studied neprilysins, proteinases known to degrade small neuropeptides, in particular mammalian amyloid-β peptides (Aβ). During Alzheimer’s disease, Aβ peptides aggregate to form toxic plaques. It has been shown that neprilysins expression modulates toxic effects of Aβ on memory in murine models of the disease. However, the role of neprilysins in memory under physiological conditions is still unknown. Drosophila expresses 4 neprilysins in the adult central nervous system. First we have analyzed their role in olfactive memory. We have shown that all of them are required for 2 specific memory phases: Middle-Term Memory (MTM) and Long-Term Memory (LTM). We also have identified the neurons in which they are required: the Mushroom Bodies (MB) and a pair of afferent neurons, the Dorsal Paired Medial (DPM) neurons. Then we investigated whether Aβ peptides could be one of the neprilysins’ targets. We have shown that Aβ expression in DPM neurons alters MTM only when Nep1 expression is inhibited. Furthermore, the LTM deficit of flies expressing Aβ in DPM neurons is rescued by Nep1 overexpression. To conclude, our results suggest that Nep1 degrades endogenous Aβ peptides during memory processes, and that Aβ is a physiological target for Nep1 under non-pathological condition.Finally, we became interested in the amnesiac neuropeptide, described as being required for memory in DPM neurons. Our work shows that amnesiac is actually required in DPM neurons for their development, and in the MB of adult flies in order to activate the adenylate cyclase responsible for coincidence detection leading to MTM formation.
Au cours de ma thèse j’ai étudié les néprilysines (Nep), des protéinases connues pour dégrader de petits neuropeptides, en particulier les peptides amyloïdes (Aβ). Lors de la maladie d’Alzheimer, les peptides Aβ s’agrègent pour former des plaques toxiques. Il a été montré que l’expression des Nep module l’effet toxique d’Aβ sur la mémoire chez les modèles murins. Néanmoins, le rôle des Nep dans la mémoire dans des conditions physiologiques reste à ce jour inconnu.La drosophile exprime 4 Nep dans le système nerveux central adulte. Nous avons analysé leur rôle dans la mémoire olfactive. Les 4 Nep sont requises pour 2 phases spécifiques de mémoire: à moyen terme (MTM) et à long terme (LTM). De plus, nous avons identifié les neurones dans lesquels elles sont requises : les Mushroom Bodies (MB) ainsi qu’une paire de neurones afférents, les Dorsal Paired Medial neurons (DPM). Nous avons ensuite cherché à savoir si Aβ était l’une des cibles des Nep. Nous avons montré que l’expression d’Aβ dans les DPM n’altère la MTM que lorsque l’expression de Nep1 est inhibée. De plus, le défaut de LTM de drosophiles exprimant Aβ dans les DPM est sauvé par la surexpression de Nep1. En conclusion, nos résultats suggèrent qu’Aβ est dégradé par Nep1 au cours des processus de mémorisation, et qu’Aβ est une cible de Nep1 en conditions non pathologiques.Enfin, nous nous sommes intéressés au neuropeptide amnesiac, décrit comme étant requis pour la mémoire dans les DPM. Nos travaux démontrent qu’amnesiac est en fait requis dans les DPM pour leur développement, et chez l’adulte dans les MB pour activer l’adénylate cyclase responsable de la détection de coïncidence permettant la formation de la MTM.
Origine : Version validée par le jury (STAR)
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