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Importance de la voie Cdk4-EZH2 dans l'échappement à la sénescence induite par la chimiothérapie

Résumé : La sénescence induite par chimiothérapie permet l’arrêt pérenne de la division des cellules tumorales. Néanmoins, ce mécanisme de suppression tumorale peut être neutralisé par certaines cellules traitées, ce qui se traduit généralement par une rechute des patients. Récemment, nous avons décrit dans des cellules colorectales un mécanisme d’échappement à la sénescence induite par le SN-38 dépendant de la protéine de survie MCL1. Cette étude montre que les cellules sénescentes (PLS) favorisent la prolifération des cellules non-sénescentes (PLD) par l’intermédiaire de signaux mitogéniques activant la kinase Cdk4 et par conséquent la reprise de la division. Nous démontrons que Cdk4 inhibe Rb par phosphorylation de la sérine 780, permettant l’activation des fonctions transcriptionnelles des facteurs E2F sur les gènes du cycle cellulaire. La perte d’activité de Cdk4 par ARN interférence ou par le Palbociclib réduit l’émergence de clones proliférants. La méthyltransférase EZH2 est une cible de E2F exclusivement exprimée par les PLD et son expression dépend de l’activité de Cdk4. Par ailleurs, l’utilisation d’ARN interférence dirigé contre EZH2 ou des inhibiteurs chimiques DNZepA et GSK343 réduit également l’émergence de clones proliférants. Enfin, son inhibition potentialise à la fois l’arrêt de la division et la sénescence en réponse au Palbociclib dans les cellules ayant échappé au SN-38. Ainsi, ces travaux ont permis de mettre en évidence un rôle important de EZH2 en tant qu’effecteur de Cdk4 dans le mécanisme d’échappement au SN-38, une voie susceptible d’apporter des nouvelles cibles thérapeutiques dans le traitement du cancer.
Document type :
Theses
Complete list of metadatas

https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-02276048
Contributor : Abes Star :  Contact
Submitted on : Monday, September 2, 2019 - 11:39:11 AM
Last modification on : Friday, June 19, 2020 - 3:27:23 AM
Document(s) archivé(s) le : Thursday, January 9, 2020 - 3:56:47 AM

File

these_GOUJU_FACILE.pdf
Version validated by the jury (STAR)

Identifiers

  • HAL Id : tel-02276048, version 1

Collections

STAR | UNAM | CNRS

Citation

Julien Gouju. Importance de la voie Cdk4-EZH2 dans l'échappement à la sénescence induite par la chimiothérapie. Médecine humaine et pathologie. Université d'Angers, 2016. Français. ⟨NNT : 2016ANGE0056⟩. ⟨tel-02276048⟩

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