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Exploration de la diversité chimique des Apocynaceae par la technique des réseaux moléculaires : de la création d’une base de données vers l’annotation in silico

Résumé : Les alcaloïdes indolo-monoterpéniques (AIMs) constituent une classe de molécules naturelles très étudiée en raison d’un fort potentiel pharmacologique et thérapeutique et d’une grande diversité structurale. D’autre part, les techniques de déréplication par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse tandem ont évolué récemment, avec l’émergence de l’approche par réseaux moléculaires (molecular networking). Dans ce contexte, nous avons créé une base de données de spectres de masse tandem moyennés de 172 AIMs témoins, en collaboration avec plusieurs équipes de pharmacognosie dans le monde. Cette base de données, nommée MIADB (Monoterpene Indole Alkaloids DataBase), rendue publique, peut être utilisée comme référence dans des stratégies de déréplication fondées sur l’utilisation des réseaux moléculaires. Nous avons ensuite exploité la MIADB pour l’étude phytochimique de deux Apocynaceae : Geissospermum laeve (Vell.) Miers et Alstonia balansae Guillaumin. Dans un premier temps, l’annotation par la MIADB d’un extrait alcaloïdique des écorces de G. laeve a permis l’isolement et l’élucidation structurale de 3 nouveaux AIMs, dont deux à motif butyrolactone. Par la suite, notre approche a été améliorée par l’emploi du nouvel outil d’annotation in silico MetWork, fondé sur une prédiction métabolique et la modélisation de spectres de masse tandem. C’est ainsi que l’exploration de l’espace chimique d’un extrait alcaloïdique des feuilles d’A. balansae a permis l’identification, puis l’isolement, de 5 nouveaux AIMs du type N-oxyde-sarpagane. La stéréochimie des nouveaux composés a pu être déterminée par l’exploitation de spectres prédits et expérimentaux de dichroïsme circulaire éléctronique.Ce manuscrit décrit, après une introduction consacrée notamment aux emplois du molecular networking pour le ciblage et la découverte de petites molécules naturelles puis aux interconnections biosynthétiques en série AIM, la création puis l’évolution de la MIADB, puis son utilisation dans un workflow de déréplication efficace et de ciblage de nouveaux composés dans des mélanges complexes issus d’Apocynaceae.
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Theses
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https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-02221740
Contributor : Abes Star :  Contact
Submitted on : Thursday, August 1, 2019 - 1:02:50 AM
Last modification on : Tuesday, June 30, 2020 - 1:24:02 PM
Document(s) archivé(s) le : Wednesday, January 8, 2020 - 2:25:01 PM

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71556_FOX_RAMOS_2018_archivage...
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  • HAL Id : tel-02221740, version 1

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Alexander Fox Ramos. Exploration de la diversité chimique des Apocynaceae par la technique des réseaux moléculaires : de la création d’une base de données vers l’annotation in silico. Chimie thérapeutique. Université Paris-Saclay, 2018. Français. ⟨NNT : 2018SACLS543⟩. ⟨tel-02221740⟩

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