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Theses

Études par dynamique moléculaire de l’interaction de Récepteurs Couplés aux Protéines-G avec leurs partenaires extra et intra-cellulaires

Résumé : Les Récepteurs Couplés aux Protéines-G forment la plus importante famille de protéines membranaires chez l’homme et sont impliqués dans de nombreux processus de signalisation cellulaire. Aussi, ils forment un vivier très important de cibles thérapeutiques, déjà identifiées ou potentielles. L’activation d’un RCPG est amorcée par la liaison d’un ligand dans sa partie extra-cellulaire, modifiant ainsi ses propriétés dynamiques intrinsèques. Ces changements structuraux vont alors se répercuter le long des domaines trans-membranaires et promouvoir la dissociation de la Protéine-G hétéro-trimérique, de l’autre côté de la membrane, propageant ainsi le signal au compartiment intra-cellulaire. Ce processus peut être modulé par la liaison de nombreux autres partenaires des RCPGs. Malgré de nombreuses données structurales existantes, ces mécanismes restent encore mal connus à l’échelle moléculaire. Ainsi, la dynamique moléculaire s’est révélée être un outil formidable pour mieux comprendre ces mécanismes. Toutefois, les échelles de taille et de temps requises pour discuter de la dynamique de ces systèmes membranaires limitent ces études aux laboratoires ayant accès à une très grande puissance de calcul. L’objectif des travaux présentés dans ce manuscrit a été de prédire et de mieux comprendre la dynamique d’interaction de différents récepteurs de cette famille avec leurs partenaires, en développant un protocole de dynamique moléculaire, peu coûteux en ressources de calcul, combinant le champ de forces gros-grains MARTINI à un protocole de dynamique moléculaire « Replica-Exchange ».Dans un premier temps, nous présentons la validation de notre protocole pour la prédiction de la liaison de peptides à leur récepteur avec l’étude des peptides Neurotensine, agoniste du Récepteur de la Neurotensine-1, et CVX15, antagoniste du Récepteur Chemokine C-X-C de type-4. Nous montrons également que notre protocole est capable de prédire la sélectivité de plusieurs peptides dérivés de la Neurotensine envers plusieurs récepteurs sauvages et mutés, ne présentant qu’un résidu de différence.Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à la dynamique de formation d’un hétéro-dimère de RCPGs impliquant le Récepteur de la Ghréline et le récepteur de la Dopamine D2, couplés aux protéines Gq et Gi respectivement. Ce modèle validé au laboratoire par des mesures LRET montre une interface impliquant une forte complémentarité entre les protéines-G. En se basant sur notre modèle, nous avons conçu et synthétisé des peptides inhibiteurs de la formation de cet hétéro-dimère de protéines-G.Enfin, nous présentons d’autres exemples d’applications de notre protocole et comment il peut être utilisé de concert avec l’expérience avec : la prédiction de la liaison de toxines de serpents aux Récepteurs de la Vasopressine-1a et V2 ; la prédiction de la liaison des peptides Ghréline et Leap2 au Récepteur GHSR-1a et la prédiction de la sélectivité de couplage de différents récepteurs aux peptides C-terminaux de la sous-unité α des protéines-G.
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Contributor : Abes Star :  Contact
Submitted on : Friday, July 12, 2019 - 10:19:08 AM
Last modification on : Saturday, July 13, 2019 - 1:20:25 AM

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DELORT_2018_archivage.pdf
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  • HAL Id : tel-02181478, version 1

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Bartholomé Delort. Études par dynamique moléculaire de l’interaction de Récepteurs Couplés aux Protéines-G avec leurs partenaires extra et intra-cellulaires. Biologie moléculaire. Université Montpellier, 2018. Français. ⟨NNT : 2018MONTS113⟩. ⟨tel-02181478⟩

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