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Theses

Glomerulogenesis and renal tubular differentiation : role of HNF1β

Résumé : HNF1beta (Hepatocyte Nuclear Factor 1 beta) est un facteur de transcription exprimé dans les cellules épithéliales de différents organes tels que le pancréas, l'intestin et les reins. La présence d'anomalies rénales représente le trait phénotypique le plus pénétrant chez les patients porteurs de mutations de HNF1B, associées ou non à un diabète de type MODY (MODY5). Au cours de ma thèse, j'ai analysé le rôle de ce facteur de transcription dans différents compartiments du rein de souris et à différentes périodes, en utilisant une stratégie Cre LoxP. Notre laboratoire a précédemment montré que l'inactivation Hnf1b spécifiquement dans les précurseurs du néphron (Six2Cre) provoque la perte de spécification et d’expansion tubulaires, et la formation de kystes glomérulaires. L'analyse des processus morphogénétiques pendant la glomerulogenèse en l'absence de HNF1beta m'a amenée à proposer un nouveau mécanisme de formation des kystes glomérulaires. Dans les néphrons mutants, la connexion entre le glomérule et le composant tubulaire est anormalement localisée à l'intérieur de la coupe glomérulaire. En raison de cette configuration inhabituelle, le tubule est entouré de capillaires et de cellules mésangiales, conduisant à un rétrécissement de la lumière tubulaire. Lorsque la filtration glomérulaire débute, la production de l'urine primitive provoquerait la dilatation de la capsule de Bowman entrainant la formation de kystes glomérulaires. Dans la deuxième partie de ma thèse, j'ai analysé le rôle de HNF1beta dans des cellules tubulaires en prolifération versus en quiescence, en inactivant ce gène dans les tubules rénaux à deux périodes post-natales (Ksp-CreERT2 inductible). Mes résultats ont montré que l'inactivation de Hnf1b pendant l’élongation tubulaire conduit à une polykystose rénale, comme déjà décrit précédemment dans notre laboratoire. L'analyse de ce nouveau modèle inductible d’inactivation de Hnf1b a également souligné pour la première fois un phénotype fibrotique dans le tissu entourant les kystes. L'inactivation plus tardive, dans des cellules quiescentes se caractérise par la présence d'une fibrose focale et de dilatations tubulaires. Par ailleurs, les cellules tubulaires proximales déficientes en HNF1beta présentent une perte partielle de différenciation épithéliale, caractérisée par une expression réduite de marqueurs tubulaires (LTL) et l'expression de novo de la vimentine. Au niveau moléculaire, l'expression de Zeb2, facteur de transcription impliqué dans la transition épithéliomésenchymateuse, est augmentée. Cela est dû à la régulation négative de son inhibiteur miR200, une cible directe de HNF1beta. Enfin, l’analyse des données transcriptomiques a montré que deux voies de signalisation majeures sont perturbées aux deux périodes d’inactivation. Les voies contrôlant le développement et la différenciation des néphrons sont gravement compromises et les cascades de signalisations pro-inflammatoires et fibrotiques sont fortement surexprimés. Dans leur ensemble, ces résultats ont amélioré nos connaissances du rôle de HNF1beta au cours de la glomérulogenèse et dans le rein adulte.
Mots-clés : Développement
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Contributor : Abes Star :  Contact
Submitted on : Thursday, July 11, 2019 - 3:25:09 PM
Last modification on : Saturday, July 11, 2020 - 4:01:31 AM

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  • HAL Id : tel-02180581, version 1

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Arianna Fiorentino. Glomerulogenesis and renal tubular differentiation : role of HNF1β. Human health and pathology. Université Sorbonne Paris Cité, 2016. English. ⟨NNT : 2016USPCB121⟩. ⟨tel-02180581⟩

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