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Theses

Rôle de l’activation des cellules « Natural Killer » par le « missing self » dans la génération de lésions de rejet vasculaire chronique après transplantation d’organe

Alice Koenig 1
1 Lymphocytes B effecteurs et à mémoire – Effector and memory B cells
CIRI - Centre International de Recherche en Infectiologie - UMR
Résumé : La transplantation d'organe est le meilleur traitement en cas de défaillance terminale d'un organe vital. Cependant, la survie sur le long terme est limitée par la perte inexorable de la fonction des greffons. Cette dernière est attribuée à l'inflammation microvasculaire (1MV) causée par la réponse anticorps contre les alloantigènes (rejet humoral chronique (RHC)). En analysant une cohorte de 129 transplantés rénaux présentant de l'1MV sur une biopsie de greffon, nous avons trouvé que, dans la moitié des cas, les lésions n'étaient pas médiées par les anticorps. Chez ces patients, des études génétiques ont révélé une prévalence plus élevée de « mismatches » entre les molécules HLA de classe 1 (HLA-1) du donneur et les « Killer-cell immunoglobulin-receptors » (K1R) inhibiteurs des NK du receveur. Nous avons émis l'hypothèse que la nature allogénique de l'endothélium du greffon pouvait créer un « pseudo-missing-self ». De ce fait, les NK du receveur, exposés à des stimuli inflammatoires, ne reçoivent plus les signaux inhibiteurs transmis par le HLA-1 de la part des cellules endothéliales du donneur. Dans un modèle de co-culture de cellules endothéliales et de NK humains, nous avons démontré que l'absence d'un ligand HLA-1 du soi sur la cellule endothéliale peut activer les NK. Cette activation dépend de la voie mTOR dans les NK, qui peut être bloquée par la rapamycine, un inhibiteur de mTORC1 disponible en clinique. Enfin, nous avons confirmé l'existence de rejets NK induit par le « missing-self » et leur sensibilité à la rapamycine dans un modèle murin de transplantation cardiaque. Notre travail identifie un nouveau type de rejet chronique, exclusivement médié par l'immunité innée, les NK, ayant le même impact délétère sur la survie des greffons que le RHC. Cependant, alors qu'il n'y a pas de traitement disponible pour le RHC, les inhibiteurs de mTOR préviennent efficacement le développement de lésions dans un modèle murin de rejet vasculaire chronique induit par le « missing self »
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Contributor : Abes Star :  Contact
Submitted on : Sunday, July 7, 2019 - 1:10:19 AM
Last modification on : Tuesday, January 14, 2020 - 1:33:31 AM

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TH2018KOENIGALICE.pdf
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  • HAL Id : tel-02176029, version 1

Citation

Alice Koenig. Rôle de l’activation des cellules « Natural Killer » par le « missing self » dans la génération de lésions de rejet vasculaire chronique après transplantation d’organe. Immunologie. Université de Lyon, 2018. Français. ⟨NNT : 2018LYSE1158⟩. ⟨tel-02176029⟩

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