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Theses

Caractérisation fonctionnelle de nouvelles isoformes d'adénylyl cyclase 8 identifiées dans les cellules musculaires lisses vasculaires trans-différenciées

Résumé : La trans-différenciation des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) vers un phénotype migratoire, prolifératif et sécrétoire joue un rôle clé dans la progression des lésions athéromateuses et l’hyperplasie intimale qui sous-tend la resténose post-angioplastie. Nos travaux suggèrent que la transition phénotypique des CMLV implique, chez le rat, la souris et l’Homme, l’expression de novo de l’Adénylyl Cyclase 8 (AC8), une enzyme catalysant la synthèse de l’AMP cyclique (AMPc) (Clément et al., 2006; Gueguen et al., 2010; Keuylian et al., 2012; résultats non publiés). Ce travail de thèse avait pour objectif d’appréhender le rôle de l’AC8 dans la trans-différenciation des CMLV en évaluant son impact sur la signalisation AMPc. L’étude des dynamiques de production du second messager avec le biosenseur T-Epac-VV montre que l’AC8 inhibe les hausses d’AMPc dans les CMLV trans-différenciées à l’Interleukine-1β. Cette fonction non canonique est assurée par de nouvelles isoformes d’AC8 que nous avons identifiées et clonées, les AC8E1 à 4, qui partagent une délétion des cinq premiers domaines transmembranaires. Des dosages de l’accumulation d’AMPc couplés à des expériences de co-immunoprécipitation et d’immunocytochimie révèlent que les AC8E exprimées de façon hétérologue dans des cellules HEK s’hétéro-dimérisent avec les AC en transit dans le réticulum, suppriment leur activité enzymatique et préviennent leur adressage à la membrane plasmique. L’induction des AC8E dans les CMLV trans-différenciées pourrait prévenir les effets vasculoprotecteurs de l’AMPc (Douglas et al., 2005; Katakami et al., 2010), favorisant ainsi l’acquisition et/ou le maintien du phénotype synthétique.
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Contributor : Abes Star :  Contact
Submitted on : Monday, July 1, 2019 - 1:12:39 AM
Last modification on : Friday, May 29, 2020 - 4:02:57 PM

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2017PA066117.pdf
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  • HAL Id : tel-02169198, version 2

Citation

Benjamin Vallin. Caractérisation fonctionnelle de nouvelles isoformes d'adénylyl cyclase 8 identifiées dans les cellules musculaires lisses vasculaires trans-différenciées. Physiologie [q-bio.TO]. Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2017. Français. ⟨NNT : 2017PA066117⟩. ⟨tel-02169198v2⟩

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