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Theses

Etude des mécanismes moléculaires régulant la voie Hippo via les intégrines ß1

Résumé : L'adhérence cellulaire à la matrice extracellulaire joue un rôle clé dans leur prolifération,leur différenciation ou l'apoptose. Par conséquent ce processus est critique pour undéveloppement normal et pour l'homéostasie tissulaire. La dérégulation de ce mécanismecontribue souvent à des situations pathologiques. Ainsi, la dérégulation de nombreux gènesimpliqués dans les adhérences cellule-cellule ou cellule-matrice extracellulaire sont liés à despathologies conduisant à un défaut de développement, la progression tumorale, oul'inflammation.Les intégrines sont des récepteurs transmembranaires hétéro dimériques jouant un rôlemajeur dans les interactions cellule-matrice extracellulaire. Ce rôle n'est pas limité à unesimple interaction mécanique puisqu'elles permettent également la transduction dessignaux de la matrice extracellulaire à la cellule afin de permettre à cette dernière des'adapter à son micro environnement. Dans le but d’étudier le rôle des intégrines à chaîneβ1 dans le développement osseux, le laboratoire a mis en place un modèle murind'inactivation conditionnelle du gène Itgb1 basée sur l'expression de la recombinase Cre austade pré-ostéoblastique. Les souris mutées présentent un défaut de développementosseux, dû à une faible prolifération des ostéoblastes.Contrairement à ce qui était généralement admis, cette faible prolifération desostéoblastes est indépendante de la voie classique mettant en jeu la voie classique des MAPkinases. En revanche, elle est contrôlée par la voie Hippo: cette signalisation a étérécemment identifiée chez la Drosophile et les Mammifères comme un mécanismeinhibiteur majeur de la prolifération cellulaire. Le cofacteur de transcription YAP, effecteurfinal de cette voie, est une navette nucléo-cytoplasmique. Son expression est amplifiée dansdivers cancers dont l'ostéosarcome où cette surexpression associée à celle de l’Itgb1 est unfacteur de mauvais pronostique.Mes travaux consistent à comprendre comment les intégrines à chaîne β1 contrôlent lavoie Hippo, et donc la prolifération. Nous avons confirmé que la délétion des intégrines β16active la phosphorylation de YAP et sa séquestration dans le cytoplasme. En utilisant destechniques de Biologie Cellulaire et de Biochimie, nous avons montré que suite à la délétionde l’Itgb1, les cellules présentent un défaut de trafic vésiculaire réduisant la translocationmembranaire de Rac1. La séquestration cytoplasmique de Rac1 diminue l’activation de soneffecteur majeur la kinase PAK responsable de la dissociation d'un complexe membranaired'inactivation composé de la protéine adaptatrice NF2, la kinase LATS et de son effecteurprincipal YAP. Les intégrines en provocant la perte de ce complexe induisent ladéphosphorylation de YAP, sa translocation nucléaire et donc stimulent la proliférationcellulaire.
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Theses
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Contributor : Abes Star :  Contact
Submitted on : Sunday, June 30, 2019 - 1:01:17 AM
Last modification on : Tuesday, July 2, 2019 - 1:05:01 AM

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SABRA_2017_archivage.pdf
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  • HAL Id : tel-02168961, version 1

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STAR | U823 | UGA

Citation

Hiba Sabra. Etude des mécanismes moléculaires régulant la voie Hippo via les intégrines ß1. Biologie du développement. Université Grenoble Alpes, 2017. Français. ⟨NNT : 2017GREAV026⟩. ⟨tel-02168961⟩

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