. .. , 1.1. Marquage direct ou marquage indirect ?, p.179

. .. Nucléaire, 181 7.1.3. Quel marquage indirect pour l'IRM ?, Les gènes rapporteurs pour l'imagerie, p.184

. .. Cellulaires, 188 7.3. Validation in vitro de la fonctionnalité des gènes rapporteurs 193 7.3.1. Test fonctionnel de la Thymidine Kinase virale, Modification des lignées

, Validation in vivo du suivi cellulaire par marquage

F. .. , , p.202

, Sensibilité de détection des cellules HCT116 TK in vivo, p.206

, Mise en perspective pour le marquage indirect de lymphocytes T primaires humains, CHAPITRE 7. SUIVI CELLULAIRE IN VIVO PAR MARQUAGE INDIRECT 7.5

, À l'issue de la dernière centrifugation, éliminer le surnageant et reprendre le culot de cellules dans les 10 mL de mélange PLL + P01240 dans le RPMI 1640 Glutamax

, Les cellules sont incubées dans des puits prévus pour l'observation au microscope

, Ajouter 200 µL de PFA 4% pendant 15 minutes 3. Remplacer le PFA par 200 µL de DPBS pendant 30 minutes 4. Remplacer le DPBS par 200 µL d'éthanol 70% pour rincer 5

, Ajouter 100 µL de kit de coloration au bleu de Prusse (HT20-1KT

, Contre-colorer avec 100 µL de pararosaline diluée au 1/50 (HT20-1KT, Sigma) pendant 2 minutes

A. Microscope,

H. Ajouter-le,

, Laver 2 fois au DPBS et transférer les cellules dans un puits prévu pour le microscope

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, Modélisation mathématique de l'écart pouvant être observé entre un groupe de patients traités par immunothérapie (courbe bleue) et un groupe de patients contrôle (pointillés rouges), la courbe grise représentant quant à elle le "Hazard Ratio" (HR) qui est une valeur statistique variant en fonction du temps et permettant de quantifier l'effet du traitement, p.33

, Représentation schématique des critères de l'Immunoscore adaptée de Anitei, 2014.

, Représentation schématique d'une cellule (à gauche) et d'une membrane cellulaire (à droite) (www.blog-elsevier-masson.fr)

]. .. , 45 Table des figures 2.15. Photographie d'une des trois plaques contenant les cellules après incubation pour les différentes conditions de concentration en P01240 et en PLL, Représentation schématique des différentes voies endosomales [143, p.70

, L'image A correspond à la condition 2, l'image B correspond à la condition 5, l'image C correspond à la condition 8 et l'image D correspond à la condition 11, sans SVF, Exemple de diagramme obtenu après passage des cellules au cytomètre : les événements en vert représentent les cellules vivantes et CD3+ (donc les cellules Jurkat)

, Histogramme de la fluorescence du P01240 (cellules vivantes et CD3+) obtenu après passage des cellules Jurkat pour les conditions 2, 5, pp.7-11

, MFI correspondant à la rhodamine du P01240 dans les cellules Jurkat pour les différentes conditions testées

, Histogramme représentant la fluorescence de la rhodamine du P01240 dans les cellules Jurkat marquées (en rouge) et la fluorescence des cellules nonmarquées

, Image de miscroscopie à fluorescence réalisée à grossissement ×63 avec la technologie Apotome : en vert la membrane cellulaire, en bleu le noyau cellulaire et en rouge les nanoparticules de P01240. La partie gauche repré-sente l'ensemble du champ de vue et la partie droite une région d'intérêt centrée sur une cellule avec la décomposition des trois couleurs, p.75

, Représentation schématique de l'organisation de l'étude pour l'évaluation de la toxicité du marquage

, Évaluation de la viabilité et de la prolifération sur huit jours des cellules Jurkat marquées avec du P01240

, Histogrammes représentant la fluorescence des cellules Jurkat marquées (en vert ou violet), et des cellules Jurkat non-marquées (en rouge

, Évolution de la fluorescence de la rhodamine du P01240 des cellules marquées (bleu) et non-marquées (rouge)

, Représentation schématique des molécules de PFOB et de PFCE avec leur spectre RMN associé

]. .. , 81 2.27. Représentation schématique des molécules de PERFECTA [171, Représentation schématique des molécules de PFPE [170, p.82

, Images IRM montrant la migration des cellules dendritiques marquées au PFPE après des injections en intramusculaire (a/ image fluor à gauche, image anatomique proton au milieu et supperposition de ces deux images à droite), dans le coussin du pied de la patte arrière (b/ supperposition de l'image fluor et de l'image anatomique proton), et en intraveineux (c/ migration vers les poumons Lu, p.83

, Exemple de traitement des données de cytométrie en flux : l'image A montre la sélection des cellules (hors déchets cellulaires), l'image B montre la sélec-tion des cellules vivantes CD3+, et enfin l'image C montre la quantification de la MFI pour l'expression du DiD des micelles sur les cellules vivantes et CD3+, vol.86

. .. Svf, MFI des cellules Jurkat marquées avec différentes concentrations de micelles de PERFECTA (DiD), avec (bleu) et sans (rouge), vol.87

, Image de microscopie des cellules Jurkat marquées avec les micelles de PERFEFCTA : en vert la membrane cellulaire, en bleu le noyau cellulaire et en rouge les micelles de DiD

. .. , A) et de la prolifération (B) des cellules marquées aux micelles de PERFECTA (bleu) et non marquées (rouge), suivi de l'évolution de la MFI des cellules marquées (C), et histogramme (D) représentant la fluorescence des cellules marquées aux jours 0, 2, 3 et 7 (respectivement les couleurs verte, bleue, violette, et orange) par comparaison avec les cellules non-marquées (en rouge)

-. Zr and . Dfo,

, Graphique représentant l'évolution de la radioactivité volumique en fonction du nombre des cellules marquées au 89

. .. Zr, , p.95

, ainsi que l'image de la somme des échos de la séquence MSME à 11,7 T (C) et T 2 (D), Figure représentant l'image de la somme des échos de la séquence MSME à 7 T (A) et la carte paramétrique T 2 (B)

. Dans-le-foie and .. Le-coeur, 133 5.4. Supperposition des images fluor et proton sur cinq coupes de deux souris injectées par voie IV avec des micelles de PERFECTA. L'échelle correspond au signal de fluor, Quantification de la concentration en fluor 19

, Détection la présence de PERFECTA dans le foie par RMN sur broyat venant du foie d'une souris injectée par voie IV avec des micelles de PER-FECTA, Images ex vivo du coeur et du foie de deux souris injectées par voie IV avec des micelles de PERFECTA : à gauche l'image proton

. .. , Supperposition de l'image anatomique proton et de l'image fluor d'une souris C57BL/6 20 minutes après injection des micelles de PERFECTA (la flèche rouge montre le c oeur et la flèche verte le foie de l'animal), p.138

, Graphiques représentant l'efficacité d'internalisation du 89

, Évolution de la viabilité cellulaire pour les cellules CTLL-2 (gauche) et efflux de la radioactivité depuis les cellules CTLL-2 (droite) marquées avec différentes radioactivités spécifiques, Zr dans les cellules Jurkat et CTLL-2 (gauche) et la radioactivité spécifique moyenne dans ces cellules (droite)

, puis des cellules CD45+ (B) parmi cette population de cellules vivantes et enfin des cellules CD3+, Histogrammes représentant la sélection des cellules vivantes (A)

, La partie verte des histogrammes représente les splénocytes marqués avec les anticorps anti-CD3 ou anti-CD45 et la partie rouge représente les splénocytes marqués avec l'isotype contrôle. Le décalage du pic vert à droite sur les deux histogrammes par rapport au pic rouge correspond à la population d, Histogrammes représentant les cellules CD3+ (A) et les cellules CD45+ (B) dans la population splénocytes vivants, p.149

, Table des figures 6.5. Images de coupes histologiques de tumeurs MC38 orthotopiques, souscutanées et de côlon sain, marquées avec des anticorps anti-CD8, anti-CD3 et anti-CD4. Les flèches rouges pointent les cellules marquées avec l'anticorps, p.89

, La radioactivité a été mesurée d'après les images TEP/CT. Le graphique du haut représente les radioactivité moyennes des deux groupes (traité et témoin) et celui du bas représente les points de radioactivité aux différents temps de l'étude pour chaque souris. Les deux graphiques de droite représentent la radioactivité résiduelle mesurée ex vivo dans les organes, rapportée à la dose injectée et à la masse de l'organe (haut) ou brute (bas), Les deux graphiques de gauche représentent le suivi de la radioactivité dans les tumeurs au cours de l'étude

, Images in vivo de bioluminescence montrant les souris de dos (images de gauche) et de face (images de droite) à 1, 3 et 7 jours après avoir été injectées avec les cellules T primaires humaines marquées au, p.89

-. Zr, , p.161

, Images ex vivo de bioluminescence montrant une souris disséquée 7 jours après une injection de cellules T primaires humaines marquées au 89

-. Zr and . Dfo, , vol.162

, Images TEP/CT montrant une souris aux jours 1, 2, 3 et 7 après injection de cellules T primaires humaines marquées au, p.89

-. Zr and . Dfo, Les flèches rouges montrent la rate

, Graphique représentant la radioactivité résiduelle dans les organes des souris, rapportée à la dose de radioactivité injectée et à la masse de chaque organe

, Schéma représentant l'organisation longitudinale de l'expérience de suivi cellulaire dans le cadre d'un modèle d'immunothérapie interne à Sanofi, p.165

. Selon-kircher, Pour le marquage indirect, le génome des cellules est modifié par ajout d'un gène qui, une fois traduit en protéine, permet d'internaliser une sonde d'imagerie moléculaire dans le compartiment intracellulaire. Ces cellules modifiées sont injectées à l'animal. Chaque fois que l'animal est scanné, il doit recevoir une injection d'une sonde d'imagerie. Le matériel génétique est conservé à chaque division cellulaire, Table des figures 7.1. Schéma du marquage direct (a) et du marquage indirect (b), vol.99, p.180

, Différentes stratégies pour le suivi cellulaire par marquage indirect : l'utilisation d'une enzyme (A), l'utilisation d'un récepteur membranaire (B) et l'utilisation d'un symporteur (C), d'après Yaghoubi et, p.182

, Les images sont acquises deux heures après l'injection de 18 F-FHBG. Le patient a subi une résection tumorale de la tumeur 1, mais pas de la tumeur 2. La radioacitivté est détectée dans les méninges, le site de résection tumorale 1 et la tumeur 2 [195], Image IRM et TEP des différentes coupes du cerveau du patient injecté avec des cellules T autologues modifiées pour exprimer la TK virale

, Image IRM d'un cerveau de souris dont le striatum a été infecté par un virus codant pour le récepteur à la ferritine [66]

, invagination de la membrane cellulaire et formation de vésicules (A), alignement des vésicules suivant une chaîne du cytosquelette et initialisation du processus de biominéralisation par Mms6 (B), formation du cristal de magnétite par accumulation de fer à l'intérieur de la vésicule (C), Schéma des différentes étapes de formation des magnétosomes, vol.32

, A) et quantification du R 2 de chaque échantillon correspondant (B) : le R 2 est significativement plus important pour les cellules exprimant Mms6 et ayant été mises en contact de fer que pour les autre cellules. La deuxième partie de la figure montre les images microscopiques des cellules 9L sans (haut) et avec (bas) transfection Mms6 colorées au bleu de Prusse : les cellules transfectées présentent des taches bleues, significatives de la présence de fer (C). La troisième partie de la figure montre une coupe axiale d'une image IRM à 3T d'abdomen d'une souris ayant été implantées avec des cellules 9L en sous-cutané : les cellules à gauche de l'image expriment Mms6 et présentent un R 2 plus important que les cellules à droite de l'image qui n, La première partie de la figure montre une image IRM à 3 T des cellules 9L avec et sans transfection Mms6 ayant été mises en présence ou non de fer

, ) et la bande spécifique à la TK est bien présente dans le puits contenant les cellules HCT116 TK (3). La détection de la GAPDH et de l'actine HRP permet de valider la technique du Western Blot en s'assurant que le transfert de protéine sur la membrane a bien eu lieu, Résultats des expériences de Western Blot pour la transfection des cellules HCT116 hNIS et TK : la bande spécifique à hNIS est bien présente dans le puits contenant les cellules HCT116 hNIS

, Les histogrammes (à droite) représentent la population cellulaire de cellules HCT116 WT (A) ou hNIS (B) marquée avec un anticorps secondaire ciblant l'IgG2 utilisé pour cibler hNIS (population bleue) ou avec un isotype contrôle (rouge) à partir de la population vivante sélectionnée (graphiques de gauche), Résultats de cytométrie en flux sur les cellules HCT116 WT (A) et hNIS (B)

F. .. , , p.193

, Graphique représentant l'évolution temporelle de l'internalisation cellulaire du 18

F. , des cellules HCT116 TK induites ou non à la doxycycline, p.195

, Table des figures 7.12. Graphiques représentant l'iode 124 internalisée dans les cellules HCT116 hNIS et WT pour différentes radioactivités spécifiques en valeurs brutes de radioactivité (A) et ramenées à la radioactivité de départ (B) et comparaison entre l'internalisation de l'iode 124 dans les cellules hNIS et WT avec ou sans NaI (C)

, Graphiques montrant la cinétique d'internalisation de l'iode dans les cellules HCT116 hNIS

, Image TEP/CT de la plaque contenant les cellules HCT116 hNIS ayant été incubées avec de l'iode 124

, Image de la somme des échos de la séquence MSME pour différentes conditions d'incubation des cellules HCT116 WT et Mms6, et quantification des T 2 respectifs

, Images de microscopie réalisées à un grossissement ×20 de cellules HCT116 WT et Mms6 induites ou non à la doxycycline et mises au contact de différentes concentrations de citrate de fer

F. .. , , p.203

, Images des souris ayant reçu des implantations bilatérales et sous-cutanées de différentes quantités de cellules HCT116 TK pré-incubées avec du 18 F-FHBG (les flèches rouges montrent le signal de radioactivité dans la vessie, p.205

, Coupe sagitale d'une image TEP/CT d'une souris montrant le bruit de fond dû au 18

, Les flèches pointent les tumeurs, Images TEP/CT des souris ayant été implantées avec des cellules HCT116 hNIS ou WT en sous-cutané et ayant reçu des injections d'iode 124. Les flèches rouges montrent les zones implantations des cellules tumorales HCT116 (hNIS ou WT), les bleues la thyroïde, les jaunes la vessie et les vertes l'estomac

, Graphique représentant la cinétique d'accumulation de la radioactivité dans les tumeurs pour les souris ayant reçu des implantations de cellules HCT116 WT et hNIS

, Histogrammes représentant les résultats de l'étude de cytométrie en flux avec en vert les cellules WT et en bleu les cellules hNIS (A) ou TK (B) . . 211 7.23. Images TEP/CT des souris ayant reçu des injections par voie IV et IP de cellules T primaires TK

F. .. , , p.212

. Liste and . Tableaux,

, Tableau récapitulatif des propriétés des différentes modalités utilisées en imagerie moléculaire avec : + pour faible, ++ pour modéré

, Tableau récapitulatif des échantillons : les concentrations théoriques sont les concentration calculées avant synthèse, et les concentration expérimen-tales sont mesurées après synthèse par spectrométrie RMN à 9

, Tableau récapitulatif des quantifications des cellules CD3+, CD4+ et CD8+ pour les trois échantillons (tumeurs orthotopiques, tumeurs sous-cutanées et côlons sains)

, Tableau récapitulatif des caractéristiques des différents marquages élaborés au cours de cette thèse : + pour faible, ++ pour modéré et +++ pour fort, p.217