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Altérations des entrées synaptiques et origine de la vacuolisation dans les motoneurones de souris sod1g93a, modèle de la sclérose latérale amyotrophique

Résumé : La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative au cours de laquelle les motoneurones meurent. Le premier dysfonctionnement des motoneurones est la rétractation de leurs jonctions neuromusculaires. La présence de vacuoles a été décrite dans l’axone et les dendrites des motoneurones avant la dénervation dans les souris SOD1G93A, modèle murin de la maladie. L’origine des vacuoles n’est pas connue. On peut toutefois se demander si elle pourrait résulter d’un stress excitotoxique. L’excitotoxicité pourrait provenir soit d’une hyperexcitabilité intrinsèque du motoneurone, soit d’une hyperexcitation (balance des entrées excitatrices et inhibitrices modifiées au profit d’une plus grande excitation). Or il a été montré que si les motoneurones sont hyperexcitables au stade embryonnaire dans les souris SOD1G93A, seuls les motoneurones résistants à la SLA (type S) sont hyperexcitables à la deuxième semaine postnatale tandis que les motoneurones vulnérables (types FF et FR) deviennent hypoexcitables avant leur dégénérescence chez l’adulte. Nous avons donc étudié les entrées synaptiques reçues par les motoneurones, pour savoir si la balance excitation/inhibition est déplacée et s’ils sont ainsi hyperexcités. Pour cela nous avons réalisé des enregistrements électrophysiologiques de motoneurones lors de la stimulation de circuits pré-moteurs, et des marquages intracellulaires de motoneurones combinés avec des marquages immunohistochimiques des boutons VGlut1, VGlut2 et Vgat. Nous avons montré que l’amplitude des PPSE monosynaptiques Ia était diminuée dans les souris SOD1, les PPSI di- et trisynaptiques étaient moins nombreux et les interneurones inhibiteurs moins excitables. Cette modification des entrées synaptiques n’était pas due à un changement du nombre de synapses. En revanche, les synapses sont particulièrement nombreuses aux domaines dendritiques qui se vacuolisent dans les souris SOD1, suggérant un lien entre l’activité synaptique et la vacuolisation. Des marquages intracellulaires de motoneurones de souris SOD1, montrent que les vacuoles grandissent avec l’évolution de la maladie, suggérant leur implication dans le processus de dégénération. Grâce à des révélations immunohistochimiques, nous avons montré que ces vacuoles apparaissent dans l’espace intermitochondrial lors de la dégénérescence des mitochondries. Le réticulum endoplasmique est également impliqué. Enfin, l’autophagie, mécanisme d’élimination des organites cellulaires, est déficient au moment de l’apparition des vacuoles, expliquant pourquoi elles s’accumulent avec le temps. Ces résultats amènent à reconsidérer l’hypothèse de l’excitotoxicité supposée comme mécanisme à l’origine de la mort des motoneurones.
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Contributor : Abes Star :  Contact
Submitted on : Thursday, April 25, 2019 - 2:17:09 PM
Last modification on : Friday, April 10, 2020 - 5:18:25 PM

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  • HAL Id : tel-02110521, version 1

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Clemence Martinot. Altérations des entrées synaptiques et origine de la vacuolisation dans les motoneurones de souris sod1g93a, modèle de la sclérose latérale amyotrophique. Neurosciences [q-bio.NC]. Université Sorbonne Paris Cité, 2017. Français. ⟨NNT : 2017USPCB259⟩. ⟨tel-02110521⟩

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