Skip to Main content Skip to Navigation
Theses

Intégration de l’analyse de l’immunomodulation induite par les inhibiteurs de mTOR dans leur développement en cancérologie

Résumé : Le rôle central de la voie mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) dans l’homéostasie cellulaire suscite un réel intérêt dans de nombreux domaines thérapeutiques. Les inhibiteurs de mTOR (mTORi) sont utilisés en prévention du rejet de greffe par leur action d’inhibition de l’activation lymphocytaire T et l’induction de lymphocytes T régulateurs (Treg). En cancérologie, les mTORi sont utilisés pour leur action anti-proliférative et anti-angiogénique. Cependant, l’efficacité clinique de ces traitements reste modeste. Bien que des mécanismes de résistance aux mTORi intrinsèques à la cellule tumorale ont été identifiés, leur impact sur le système immunitaire émerge comme un facteur essentiel dans leur efficacité. Notre hypothèse est donc que l’efficacité anti-tumorale des mTORi serait également liée à la modulation de l’immunité anti-tumorale induite par ces traitements.Nous avons réalisé un immunomonitoring, du taux de Treg et de la réponse lymphocytaire Th1 anti-tumorale au sein d’une cohorte prospective de patients atteints de cancer rénal métastatique traités par éverolimus (mTORi).Nous avons observé une augmentation des Treg et de leur fonction suppressive à partir du 2ème mois de traitement dans la quasi-totalité des patients. Paradoxalement, une augmentation des réponses Th1 anti-tumorales a également été observée chez ces patients. Au moment de la progression tumorale, la majorité des patients ont présenté une forte augmentation des Treg associée à une perte de la réponse Th1. Ainsi, nous avons pu définir différents profils immunitaires basés sur la modulation de ces deux paramètres. Les patients présentant une diminution précoce des Treg associée à une augmentation de la réponse Th1 avaient une meilleure survie sans progression par rapport aux autres patients (13.2 vs 4 mois p= 0.02). De façon consistante, cette immunomodulation a été confirmée chez des patients atteints de tumeur neuroendocrine traités par éverolimus. De plus, l’impact du traitement sur les Treg et la réponse Th1 n’était pas influencé par la pharmacocinétique du médicament. Par la suite, nous avons étudié in vivo, chez des souris porteuses de différentes tumeurs, l’impact des mTORi sur la réponse immunitaire anti-tumorale. Comme chez les patients, nous avons observé une augmentation des Treg chez les souris traitées par mTORi. Ainsi, l’utilisation d’anticorps déplétants les Treg ou de souris transgéniques ont permis de démontrer le rôle délétère des Treg sur l’efficacité anti-tumorale des mTORi. Ces résultats suggèrent fortement que les mTORi ont un double effet sur le système immunitaire dans un contexte tumoral, un premier néfaste par l’induction d’un environnement immunosuppresseur et le second positif par l’augmentation d’une réponse Th1 anti-tumorale.Dans un deuxième travail, nous avons exploré l’effet positif des mTORi sur le système immunitaire afin d’optimiser les immunothérapies anti-tumorales. Nous avons montré que l’administration de temsirolimus (mTORi) améliore l’efficacité anti-tumorale d’un vaccin thérapeutique chez la souris. L’effet synergique de cette combinaison était lié à une augmentation de l’infiltration tumorale des LT CD8 anti-tumoraux de phénotype centro-mémoire. L’efficacité de cette combinaison a été nettement améliorée par l’addition d’un antagoniste de CCR4 permettant d’éliminer les Treg induits par le temsirolimus.En conclusion, les mTORi demeurent une stratégie prometteuse en cancérologie malgré la réduction de leur utilisation due à l’arrivée des nouvelles immunothérapies, comme les checkpoints inhibiteurs (notamment dans le cancer du rein) et d’autres thérapies ciblées (inhibiteurs de cycline dans le cancer du sein). En revanche, le futur développement des mTORi devra s’appuyer sur des biomarqueurs prenant en compte l’impact de ces traitements sur le système immunitaire et sur des combinaisons thérapeutiques notamment avec les immunothérapies
Complete list of metadatas

Cited literature [466 references]  Display  Hide  Download

https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-02108081
Contributor : Abes Star :  Contact
Submitted on : Wednesday, April 24, 2019 - 1:06:19 AM
Last modification on : Thursday, April 25, 2019 - 1:06:21 AM

File

these_A_MANSI_Laura_2017.pdf
Version validated by the jury (STAR)

Identifiers

  • HAL Id : tel-02108081, version 1

Collections

Citation

Laura Mansi. Intégration de l’analyse de l’immunomodulation induite par les inhibiteurs de mTOR dans leur développement en cancérologie. Médecine humaine et pathologie. Université Bourgogne Franche-Comté, 2017. Français. ⟨NNT : 2017UBFCE012⟩. ⟨tel-02108081⟩

Share

Metrics

Record views

280

Files downloads

523