Neuropathies induced by neo-adjuvant chemotherapy used against breast cancer : peripheral and central disorders, mechanisms and therapeutic prospects

Neuropathies induites par chimiothérapie néo-adjuvante du cancer du sein : atteintes périphériques et centrales, mécanismes impliqués et perspectives thérapeutiques

Célia Matta (1)

1 BMNST - Biopathologie de la Myéline, Neuroprotection et Stratégies Thérapeutiques

Neoadjuvant chemotherapy (NAC) represents a major progress in breast cancer therapy. By shrinking significantly, the tumor volume, NAC allows conservative surgery at all stages of breast cancer. Unfortunately, NAC also induces neurological dysfunctions that jeopardize the chances of success of anti-tumor treatments. Therapeutic management of these neurological disorders remains a major concern because neuroprotective drugs currently available are not effective. Furthermore, investigations to characterize novel effective therapeutics are hampered by the lack of reliable experimental models mimicking the neurological symptoms evoked by the sequential epirubicin (EPI)/docetaxel (DO)-NAC or [EPI-DO]-NAC frequently used in humans. The present thesis work allowed the first characterization of a relevant animal model of [EPI-DO]-NAC-induced peripheral and central neurological disorders. This preclinical model has successfully been used to demonstrate the efficacy of duloxetine and allopregnanolone concomitant treatment against [EPI-DO]-NAC-evoked painful peripheral neuropathy. Our results also reveal a beneficial action of duloxetine against [EPI-DO]-NAC-induced cognitive deficits. The thesis opens promising perspectives to be explored for the development of effective therapies against [EPI-DO]-NAC-induced neurological alterations.

La chimiothérapie néoadjuvante (CNA) est une avancée majeure dans les traitements des cancers du sein. La CNA réduit nettement la tumeur primaire et permet une chirurgie conservatrice à tous les stades du cancer. Malheureusement, elle s’accompagne de dysfonctionnements neurologiques qui limitent le succès du traitement anti-tumoral. La prise en charge médicale de ces troubles neurologiques est problématique compte tenu de l’inefficacité des neuroprotecteurs disponibles. De plus, la recherche de nouvelles thérapeutiques est handicapée par l’absence de modèles expérimentaux reproduisant fidèlement les symptômes évoqués par la CNA séquentielle « épirubicine (EPI)/docétaxel (DO) » ou CNA-[EPI-DO] fréquemment utilisée. Ce travail de thèse a permis de caractériser pour la première fois un modèle animal pertinent de troubles neurologiques périphériques et centraux évoqués par la CNA-[EPI-DO]. Ce modèle préclinique a été utilisé pour révéler l’efficacité d’un traitement concomitant de duloxétine et d’alloprégnanolone contre la neuropathie périphérique douloureuse induite par la CNA-[EPI-DO]. Nos travaux montrent aussi que la duloxétine exerce une action bénéfique contre les déficits cognitifs évoqués par la CNA-[EPI-DO]. La thèse ouvre des perspectives prometteuses à explorer pour le développement de thérapies efficaces contre les altérations neurologiques CNA-induites.

Mots clés: Allopregnanolone; Neoadjuvant chemotherapy; Duloxetine; Chemotherapy-induced peripheral neuropathy; Neuroprotection; Chemo-induced cognitive disorders

Mots clés: Allopregnanolone; Chimiothérapie néo-adjuvante; Duloxétine; Neuropathie périphérique chimio-induite; Neuroprotection; Troubles cognitifs chimio-induits

Domaines: Neurosciences [q-bio.NC]; Cancer; Pharmacologie

Célia Matta. Neuropathies induites par chimiothérapie néo-adjuvante du cancer du sein : atteintes périphériques et centrales, mécanismes impliqués et perspectives thérapeutiques. Neurosciences [q-bio.NC]. Université de Strasbourg, 2018. Français. ⟨NNT : 2018STRAJ080⟩. ⟨tel-02016578⟩