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Chapitre I : Revue de la littérature sur le système sérotoninergique, J. Med. Chem, vol.50, 2007. ,
, Parmi tous les composés synthétisés, ils ont identifié D36, D37, D38 comme des molécules qui présentent une activité intéressante. 167 De même, dans le cas des arylpipéridines, le groupe de Forbes a rapporté de nouveaux ligands 5-HT7Rs tels que D39 et D40 qui sont des antagonistes très affins pour 5-HT7Rs, vol.168
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, Il est à noter qu'avec un groupement électroattracteur CF3 présent sur le motif triazinique, le rendement de la cycloaddition reste modeste
, le groupe de Taylor a mis en oeuvre la même réaction pour accéder à de nombreuses entités intéressantes telles que des thiènopyridines, des thiopyranopyridines, (Schéma 33). 221, 222, 223 Cette séquene a même permis de synthétiser des pyrrolopyridines 224 mais avec, toutefois, de faibles rendements, p.33
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, Mode opératoire
, Le composé 146 est obtenu selon le même protocole expérimental que celui utilisé pour la synthèse du composé 104, à partir de 9.0 mmol du composé 103 (2g) et de 10.2 mL de bromure de propényle magnésium (10.20 mmol, 1.2 éq.). Le brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice
, Rendement: 81% Aspect: Solide jaune Point de fusion, pp.91-93
, RMN 1 H (CDCl3, 400 MHz): ? (ppm) 9.55 (s, 1H, H6), 8.21 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 2H, H7, H11)
, RMN 13 C (CDCl3, 101MHz): ? (ppm) 164.1 (Cq), 154.5 (Cq), 144.1 (C6), 140.5 (Cq), vol.133
, 132.3 (C9), 133.5 (Cq), vol.132
, IR: ? (cm-1 ) 3057, 1542, 1566, vol.987, p.730
, HRMS, pp.2-3
, Mode opératoire A une solution de 5-phényl-3-propényl-1,2,4-triazine 146 (100 mg, 0.50 mmol, 1,0 éq.) dans du THF (3 mL), p.3
, Le brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : éther de pétrole / acétate d'éthyle 10/90) pour conduire au produit attendu 147, Rendement: 62% Aspect: Huile jaunâtre RMN 1 H (CDCl3, 400 MHz): ? (ppm) 9
, RMN 13 C (CDCl3, 101 MHz): ? (ppm) 171.8(Cq), vol.155
, IR: ? (cm-1 ) 3293, vol.3060, 1399.
, HRMS
, Méthyl-2-phényl-5, vol.6, pp.8-9
, Mode opératoire Une solution du composé 147 (50 mg, 0.19 mmol, dans du THF (3 mL) est chauffé sous activation micro-ondes à 180 °C pendant 3h. Le brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice
, Rendement: 75% Aspect: Huile jaunâtre RMN 1 H (CDCl3, 400 MHz): ? (ppm) 8.01 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 2H, H9, H10), vol.7, pp.51-58
,
, RMN 13 C (CDCl3, 101 MHz): ? (ppm), vol.158
, C9, C10), 128.5(C12), 126.7 (C11, C13), 117.7 (C3), vol.128
, IR: ? (cm-1 ), p.749, 1312.
, HRMS (m/z) Masse calculée pour [M+H] + C15H17N2: 225.1387, masse trouvée: 225.1386. Partie expérimentale 3-(E)-(Hept-1-ènyl)-5-phényl-1, vol.2, pp.4-151
, Mode opératoire
, Le composé 151 est obtenu selon le même protocole expérimental que celui utilisé pour la synthèse du composé 149, à partir de 1.47 mmol du composé 102 (300 mg) et d'acide transhepténylboronique (461 mg, 3.25 mmol, 2.2 éq.). Le brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice
, Rendement : 65% Aspect: Huile jaunâtre RMN 1 H (CDCl3, 400 MHz): ? (ppm) 9.46 (s, 1H, H6), 8.19 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 2H, H8, H12), 7.61-7.56 (m, 3H, H9, H10, H11), vol.7
, RMN 13 C (CDCl3, 101 MHz): ? (ppm) 163.7 (Cq), vol.154
, C8, C12), 127.5 (C9, C11), vol.132
, SM (SI): m/z = 254.1 (M+1)
, IR: ? (cm-1 ) 3055, p.768, 1186.
, HRMS, vol.6, pp.8-9
, Mode opératoire A une solution de 5-phényl-3-(prop-1-èn-1-yl)-1,2,4-triazine 149 (170 mg, 0.86 mmol, vol.1, p.0
, est ajoutée la propargylamine (0,16 mL, 2.85 mmol, 3.0 éq.). Le mélange réactionnel est chauffé sous activation microondes à 180 °C pendant 3h30, dans un mélange méthanol/tétrahydrofurane (1/1, 3 mL)
, Rendement: 62% Aspect: huile jaune RMN 1 H (CDCl3, 400 MHz): ? (ppm) 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 2H, H9, H10), vol.7, pp.51-58
, RMN 13 C (CDCl3, 101 MHz): ? (ppm) 155.4 (Cq), 155.2 (Cq), 139.6 (Cq), vol.134
, C9, C10), 128.5 (C12), vol.128
, IR: ? (cm-1 ) 3343, vol.838, p.761, 0944.
, HRMS (m/z) Masse calculée pour [M+H] + C15H17N2: 225.1386, masse trouvée: 225.1385. Partie expérimentale, vol.7, p.155
, 4-triazin-3-yl)prop-2-èn-1-ol 153 (100 mg, 0.46 mmol, 1,0 éq.) dans un mélange méthanol/tétrahydrofurane (1/1, 3 mL), est ajoutée la propargylamine (0,09 mL, 1.40 mmol, 3.0 éq.). Le mélange réactionnel est chauffé sous activation micro-ondes à 180 °C pendant 3h30, vol.2
, Rendement: 57% Aspect: huile orange RMN 1 H (CDCl3, 400 MHz): ? (ppm) 7.95 (d, J = 7.5 Hz, 2H, H9, H10), pp.7-53
, RMN 13 C (CDCl3, 101 MHz): ? (ppm) 155.6 (Cq), 154.3 (Cq), 139.6 (Cq), vol.134
, C9, C10), vol.128
, IR: ? (cm-1 ), vol.3367, p.748, 1015.
, HRMS
, Mode opératoire A une solution de 5-phényl-3-(prop-1-èn-1-yl)-1,2,4-triazine 149 (100 mg, 0.50 mmol, vol.1, p.0
, dans du méthanol (5 mL)
, Le mélange est ensuite agité à reflux pendant 12 heures avant d'être concentré sous vide. Le brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : éther de pétrole / acétate d'éthyle 10/90) pour conduire au produit attendu 156. Rendement: 62% Aspect: Huile jaunâtre RMN 1 H (CDCl3, 400 MHz): ? (ppm) 9.56 (s, 1H, H6), 8.18 (d, J = 7.4 Hz, 2H, H8, H12)
, RMN 13 C (CDCl3, 101 MHz): ? (ppm) 168.4 (Cq), 155.1 (Cq), 144.2 (C6), 133.5 (Cq), vol.132
, C8, C12), 127.5 (C9, C11), vol.129
, IR: ? (cm-1 ) 3313, vol.3047, p.737, 1383.
, HRMS, vol.2, pp.4-160
, Rendement: 64% Aspect: Solide jaune Point de fusion, pp.65-67
, RMN 1 H (CDCl3, 400MHz): ? (ppm) 9.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H, H6), vol.8
, RMN 13 C (CDCl3, 101 MHz): ? (ppm) 163.1 (C3), 148.4 (C5), 147.0 (C6), vol.139
, IR: ? (cm-1 ) 3039, p.819, 1060.
, HRMS, vol.2, pp.4-161
, Rendement: 73% Aspect: Solide jaune Point de fusion, pp.77-79
, RMN 1 H (CDCl3, 400MHz): ? (ppm) 8.90 (s, 1H, H6), vol.7
, RMN 13 C (CDCl3, 101 MHz): ? (ppm) 163.2 (C3), vol.158
, IR: ? (cm-1 ) 3036, 1663, p.875, 1054.
, masse trouvée: 136.1856. Partie expérimentale N-(1-(1,2,4-Triazin-3-yl)propan-2-yl)prop-2-yn-de silice, HRMS
, Rendement: 15% Aspect: Huile marron RMN 1 H (CDCl3, 400MHz): ? (ppm) 9.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H, H6), vol.8
, RMN 13 C (CDCl3, 101 MHz): ? (ppm) 169.0 (C3), 148.5(C5), 147.7 (C6), vol.82
, 51.1 (C8), vol.43
, IR: ? (cm-1 ) 3343, vol.3022, p.757, 1454.
, HRMS, vol.6, pp.8-9
, Mode opératoire A une solution de 5-phényl-3-vinyl-[1,2,4]-triazine 104 (300 mg, 1.60 mmol, 1,0 éq.) dans un mélange méthanol/tétrahydrofurane (1/1, 5 mL)
, Le mélange réactionnel est chauffé sous activation micro-ondes à 180 °C pendant 3h30. Le brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 90/10) pour conduire au produit attendu 166, Rendement: 62% Aspect: Huile jaunâtre RMN 1 H (CDCl3, 400 MHz): ? (ppm) 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 2H, H9, H10)
, RMN 13 C (CDCl3, 101 MHz): ? (ppm) 155.1 (Cq), 155.0 (Cq), 139.6 (Cq), vol.134
, IR: ? (cm-1 ), 1326.
, masse trouvée: 225.1384. solution de la triazine 149 (100 mg, 0.51 mmol, 1,0 éq.) dans un mélange méthanol/tétrahydrofurane (1/1, 3 mL), HRMS
, Le mélange réactionnel est chauffé sous activation micro-ondes à 180 °C pendant 3h30. Le brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluant : dichlorométhane/méthanol 90/10) pour conduire aux deux diastéréoisomères, et de carbonate de potassium (210 mg, 1.52 mmol, 3.0 éq.), vol.167, p.50
, Rendement: 60% Aspect: Huile jaune 167 : RMN 1 H (CDCl3, 400 MHz): ? (ppm) 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 2H, H9, H10)
,
, RMN 13 C (CDCl3, 101 MHz): ? (ppm) 155.3 (Cq), 155.1 (Cq), 139.5 (Cq), 133.6 (C4), 133.5 (Cq), vol.128
, RMN 1 H (CDCl3, 400 MHz): ? (ppm) 7.95 (d, J = 6.8 Hz, 2H, H9, H10), vol.168, 1312.
, RMN 13 C (CDCl3, 101 MHz): ? (ppm) 155.3 (Cq), 154.6 (Cq), 139.6 (Cq), vol.134
, masse trouvée: solution d'aniline (2.0 g, 21.4 mmol, 1 éq.) et de bromure de propargyle (2.11 mL, 23.62 mmol, 1.1 éq.) dans le DMF (10 mL), est ajouté le carbonate de potassium (3.56g, 25.77 mmol, 1.2 éq.). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 12h, puis hydrolysé avec une solution de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (3 x 100 mL). Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite, IR: ? (cm-1 ), vol.828, 0921.
, Rendement: 87% Aspect: Huile jaune RMN 1 H (CDCl3, 250 MHz): ? (ppm) 7.36-7
, RMN 13 C (CDCl3, 62.9 MHz): ? (ppm), vol.146
, IR: ? (cm-1 ) 3349, p.819, 1060.
, HRMS, p.170
, 51 mmol, 1,0 éq.) dans un mélange méthanol/tétrahydrofurane (1/1, 3 mL), est ajoutée la N-phénylpropargylamine (213 mg, 1.63 mmol, 3.0 éq.). Le mélange réactionnel est chauffé sous activation micro-ondes à 180 °C pendant 3h30. Le brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 90/10) pour conduire au produit attendu 170
,
, RMN 13 C (CDCl3, 101 MHz): ? (ppm) 155.6 (Cq), vol.154
, C14, C18), 128.7 (C9, C10), 128.0 (Cq), vol.129
, IR: ? (cm-1 ) 3366, vol.3027, p.780, 0932.
, Partie expérimentale 6-Méthyl-2-phényl-5, HRMS, vol.6, pp.8-9
, Mode opératoire A une solution de 5-phényl-3-vinyl-[1,2,4]-triazine 104 (100 mg, 0.51 mmol, 1,0 éq.) dans un mélange méthanol/tétrahydrofurane (1/1, 3 mL)
, Le mélange réactionnel est chauffé sous activation micro-ondes à 180 °C pendant 3h30. Le brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, pp.86-88
, RMN 1 H (CDCl3, 400 MHz): ? (ppm) 7.95 (d, J = 7.8, 2H, H9, H10), 7.50-7.42 (m, 3H, H11, H12, H13)
, RMN 13 C (CDCl3, 101 MHz): ? (ppm) 155.5 (Cq), 154.4 (Cq), 139.6 (Cq), vol.134
, C11, C13), 117.9 (C3), 57.0 (C5), 53.0 (C7), vol.128
, IR: ? (cm-1 ), p.745, 1174.
, Partie expérimentale II. Evaluation biologique des ligands synthétisés Tous les composés finaux ont été testés pour leur affinité vis-à-vis des récepteurs 5HT7 et 5 HT1A, le cas des récepteurs 5-HT7 humains, le protocole est identique à celui initialement publié par Thomas. 241 Les membranes des cellules HEK 293 qui expriment les récepteurs 5-HT7(b)
, Tris-HCl 50mM (pH = 7.4) qui contient 4mM MgCl2, p.0
, Chaque expérience a fait l
, Après 1h d'incubation à 37°C, les milieux ont été rapidement filtrés au moyen d'un système
, La radioactivité retenue par les filtres a été mesuré au moyen d'un compteur à scintillation liquide de type Beckman LS 6500 en utilisant 4 ml de liquide de scintillation (Akwascynt, BioCare). Les courbes de liaison ont été estimées par régression non-linaire avec Prism, en utilisant les équations de Cheng-Prusoff 242 pour le calcul des valeurs de Ki, BrandellCell Harvester sur des filtres de type Whatman GF/B et rincés trois fois avec des portions de lamême solution mère Tris-HCl (pH 7.4) refroidie à 4°C
, Ci/mmol, NEN Chemicals). Pour la liaison non-spécifique, le même ligand, Dans le cas des récepteurs 5-HT1A, les protocoles expérimentaux sont basés sur ceux publiés initialement par Bojarski. 243 Brièvement, les mêmes étapes évoquées antérieurement sont également valables pour les 5-HT1ARs. Le radioligand utilisé dans les expériences de compétition est
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