Implication of « Liver X Receptors » in the physiopathology of gonads
Implication de "Liver X Receptors" dans la physiopathologie des gonades
Résumé
Sterility affects 15 % of French population and its prevalence is propagating since four or five decades. Many human physiological and epidemiological arguments support the impact of lipid homeostasis on the gonads; indeed, cholesterol is a key regulator of steroidogenesis and gametogenesis. Nevertheless, the molecular mechanisms remain hidden. Liver X receptors alpha and beta (LXRα and β) belong to the superfamily of nuclear receptors and are activated upon binding to oxysterols. LXRs are mainly implicated in cholesterol homeostasis. Increasing bulk of literature identified these non-steroid nuclear receptors as major regulators of the gonad physiology. This work uncovers previously unidentified putative roles of LXRs and ability of cholecterol excess to alter male and female germ cell maturation. Herein, we analyse a new mouse strain (Lxrαϐ-/-:AMHLxrϐ) re-expressing LXRβ under control of AMH promoter (specific to Sertoli in testis and granulosa cells in ovary) in a background of Lxrαϐ-/- mouse. Our results identify LXRs as primordial to maintain male and female fertility. They have pleotropic « non-classical » roles ranging from lipid homeostasis to the regulation of germ cell maturation and bi-directional control of steroid synthesis. If the cellular defects in the absence of LXRs within the testis are significant, they are generally compensated and consequently, single cell compartment is tolerated. Unlike the testis, LXRβ in the granulosa cells is « the regulator » of multiple mechanisms essential for follicle maturation, ovocyte survival and for controlled ovulation. LXRβ is therefore a potnetial target to regulate female fertility and to prevent ovarian hyperstimulation syndrome. Our results open the perspectives for the identification of new diagnostic and/or prognostic markers in both male and female fertility.
La stérilité affecte à l’heure actuelle près de 15-20 % des couples et sa prévalence est en progression depuis quatre à cinq décennies. Cette progression évolue parallèlement à la prévalence de l’épidémie d’obésité et de syndrome métabolique dans le monde. De multiples arguments physiologiques et épidémiologiques chez l’Homme soutiennent l’hypothèse de l’influence de l’homéostasie des lipides sur la fonction gonadique. En particulier, le cholestérol est un facteur clef dans la régulation de la stéroïdogenèse et de la gamétogenèse. Bien que les atteintes gonadiques semblent multifactorielles, les mécanismes moléculaires restent méconnus dans la majorité des cas. Les Liver X receptors (LXRα et β) sont des récepteurs nucléaires activés par les oxystérols. Ce sont classiquement des régulateurs du métabolisme lipidique. Plusieurs études ont démontré l’importance de ces récepteurs dans la physiologie des gonades. Ce travail identifie les rôles multiples des LXRs dans le maintien de la fertilité masculine et féminine, et décrit l’effet de l’homéostasie du cholestérol sur la maturation des cellules germinales dans le testicule et l’ovaire. Ce travail se concentre sur l’analyse comparative d’une lignée de souris ré-exprimant LXRβ (Lxrαϐ-/-:AMHLxrϐ) sous contrôle de promoteur d’AMH humain (expression spécifique dans les cellules de Sertoli dans le testicule et les cellules de granulosa dans l’ovaire) sur un fond génétique de souris Lxrαϐ-/-. L’absence d’un isoforme d LXR aboutit à des défauts spécifiques dans un type cellulaire du testicule. Néanmoins, le dysfonctionnement d’un type cellulaire est compensé. En effet, de multiples défauts sont nécessaires pour aboutir à la stérilité. LXR dans les cellules de granulosa est critique pour la maturation et la survie des ovocytes, l’ovulation, et par conséquence pour la fertilité. Ainsi, LXRβ est une cible potentielle pour réguler la fertilité féminine et la prévention de syndrome d’hyperstimulation ovarienne. Nos résultats ouvrent des perspectives pour des nouvelles cibles diagnostiques et pronostiques dans la fertilité.
Origine : Version validée par le jury (STAR)
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