Contribution to the study of the Shigella flexneri Type III Secretion System assembly and the characterization of the IcsB protein in autophagy
Contribution à l'étude de l'assemblage du Système de Sécrétion de Type III de Shigella flexneri et à la caractérisation du rôle de la protéine IcsB dans l'autophagie
Résumé
Shigella flexneri is a gram-negative bacterium of the Enterobacteriaceae family, responsible for shigellosis or bacillary dysentery, an invasive colon disease that causes the death of one million individuals a year. Shigella has the ability to invade the colonic or rectal human mucosa, causing an intense inflammatory reaction by destroying the epithelium. Shigella owes its pathogenicity to the virulence plasmid that contains a mxi-spa region encoding the type III secretion system (SST3). The latter makes it possible to inject the effector proteins into the epithelial cells, which destabilizes the cellular signaling pathways in favor of the bacterium.
My thesis project focused on the study of virulence factors encoded by genes located in the region of entry of the virulence plasmid. Two types of genes have been studied: 1 / a group of genes named spa: spa40, spa32, spa24, spa29 and spa9 whose products are important in the assembly and operation of SST3 and 2 / the gene icsB which codes for a effector secreted by the SST3 and allows Shigella to escape autophagy. Our experimental results have been the subject of three publications in international journals ("Molecular Microbiology", "Microbiology" and "Microbe and infection") including two as co-first author and one as first author. We have shown that: (1) the association of the proto-channel elements with Spa40 and its interaction with Spa32 plays an important role in the change of specificity of substrates: secretion of the components of the needle (MxiH and MxiI ) to that of the effectors, (2) the associations of the Spa24, Spa9 and Spa29 proto-channel elements with the Mxi-Spa components are important in the consolidation and operation of the export apparatus, (3) the interaction IcsB with host cell cholesterol allows Shigella to protect itself from autophagy.
In conclusion, our work has elucidated some of the mysteries used by bacteria of the genus Shigella, namely the mode of assembly of the components of the base of the SST3 and the protection of Shigella against the autophagic cellular response. This work opens new perspectives for studying the SST3 system in other pathogenic bacteria. Secretion systems are conserved in many pathogenic bacteria for humans, animals and plants. Therefore, our contribution goes beyond the scope of Shigella and could lead to the development of new anti-infective drugs.
Shigella flexneri est une bactérie à Gram négatif de la famille des entérobactéries, responsable de la shigellose ou dysenterie bacillaire, maladie invasive du colon qui cause la mort d’un million d’individus par an. Shigella a la capacité d’envahir la muqueuse colique ou rectale humaine, en provoquant une intense réaction inflammatoire par la destruction de l’épithélium. Shigella doit sa pathogénicité au plasmide de virulence qui contient une région mxi-spa codant pour le système de sécrétion de type III (SST3). Ce dernier permet d’injecter les protéines effectrices dans les cellules épithéliales ce qui déstabilise les voies de signalisation cellulaires au profit de la bactérie.
Mon projet de thèse a porté sur l’étude des facteurs de virulence codés par des gènes localisés dans la région d’entrée du plasmide de virulence. Deux types de gènes ont été étudiés : 1/ un groupe de gènes nommés spa : spa40, spa32, spa24, spa29 et spa9 dont les produits sont importants dans l’assemblage et le fonctionnement du SST3 et 2/ le gène icsB qui code pour un effecteur sécrété par le SST3 et permet à Shigella d’échapper à l’autophagie. Nos résultats expérimentaux ont fait l’objet de trois publications dans des revues internationales («Molecular Microbiology», «Microbiology» et «Microbe and infection») dont deux en tant que co-premier auteur et une en tant que premier auteur. Nous avons ainsi montré que : (1) l’association des éléments du proto-canal avec Spa40 puis son interaction avec Spa32 joue un rôle important dans le changement de spécificité de substrats : de la sécrétion des composants de l’aiguille (MxiH et MxiI) à celle des effecteurs, (2) les associations des éléments du proto-canal Spa24, Spa9 et Spa29 avec les composants Mxi-Spa sont importantes dans la consolidation et le fonctionnement de l’appareil d’exportation, (3) l’interaction d’IcsB avec le cholestérol des cellules hôtes permet à Shigella de se protéger de l’autophagie.
En conclusion, nos travaux ont permis d’élucider une partie des mystères utilisés par les bactéries du genre Shigella, à savoir le mode d’assemblage des composants de la base du SST3 et la protection de Shigella contre la réponse cellulaire autophagique. Ce travail ouvre de nouvelles perspectives d’étude du système SST3 chez d’autres bactéries pathogènes. Les systèmes de sécrétion sont conservés chez plusieurs bactéries pathogènes pour l’homme, l’animal et les plantes. Par conséquent, notre contribution dépasse le cadre de Shigella et pourrait aboutir à l’élaboration de nouveaux médicaments anti-infectieux.
Origine : Fichiers produits par l'(les) auteur(s)
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