Développement préclinique de dérivés imidazo [1,2-a] quinoxaliniques à visée anticancéreuse : synthèse chimique, formulation galénique et validation de méthode de dosage en milieu biologique

Résumé : Le projet concerne des molécules hétérocycliques, de faible poids moléculaire, présentant des activités cytotoxiques comparables à celles des meilleurs anticancéreux actuellement sur le marché. Ces molécules sont originales, protégées par un brevet international et un brevet de sélection déposé en décembre 2014. La synthèse des premières molécules leaders est maîtrisée et l’exemplification de la diversité moléculaire est en cours. Les études menées pour définir leur profil d’activité permettent d’identifier des caractéristiques tout à fait originales. Le projet, en phase de développement préclinique académique, a permis l’identification de composés leaders présentant des potentiels de développement en tant qu’anticancéreux. Le mécanisme exact des molécules développées est encore en cours d’étude et permettra de définir s’il s’agit d’un mode d’action unique ou multiple. Plusieurs têtes de séries ont pu être identifiées avec visiblement des modes d’actions différents. En effet, les composés EAPB0203 et EAPB0503 montrent un effet dose à partir de 1 µM sur la polymérisation de la tubuline mais la molécule EAPB02303, la plus active sur la lignée A375 (CI50 = 10 nM, de dix fois à cent fois plus active que les deux précédentes), ne montre aucune fixation à la tubuline à la dose de 1µM suggérant un mécanisme d’action différent et original. Le sujet de recherche présenté concerne le développement des études précliniques de ces molécules à visée anticancéreuse. Le premier axe de travail a été de mettre au point une formulation galénique de l'EAPB0503 sous forme de nanocapsules lipidiques. Afin d’optimiser la biodisponibilité des composés, sans perdre leur activité intrinsèque, nous avons ensuite réalisé une modulation chimique sur la structure la plus active des Imiqualines : l’EAPB02303. Afin d’améliorer la balance globale hydrophilie/lipophilie (HLB) des composés dérivés de l’EAPB02303, nous avons greffé un résidu acide aminé en position 4. Enfin, la mise au point d’une méthode de dosage de l’EAPB02303 et l’EAPB02302 en milieu plasmatique en vue d’une étude pharmacocinétique a été le dernier axe du travail de thèse.
Type de document :
Thèse
Médecine humaine et pathologie. Université Montpellier, 2018. Français. 〈NNT : 2018MONTT034〉
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Contributeur : Abes Star <>
Soumis le : jeudi 6 décembre 2018 - 17:14:24
Dernière modification le : vendredi 7 décembre 2018 - 01:18:39

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Adrien Chouchou. Développement préclinique de dérivés imidazo [1,2-a] quinoxaliniques à visée anticancéreuse : synthèse chimique, formulation galénique et validation de méthode de dosage en milieu biologique. Médecine humaine et pathologie. Université Montpellier, 2018. Français. 〈NNT : 2018MONTT034〉. 〈tel-01947402〉

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