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Déterminants moléculaires non-apoptotiques de l'activité oncogénique de Bcl-xL : rôle de la monodéamidation de Bcl-xL

Résumé : Bcl-xL est un oncogène surexprimé dans plusieurs types de cancers et qui joue un rôle important dans la survie cellulaire en régulant deux processus: l'apoptose et l'autophagie. Récemment, nous avons identifié l'existence d'une nouvelle forme de Bcl-xL qui subit une simple déamidation sur le résidu Asn52. Cette forme monodéamidée est exprimée en conditions contrôles et apparaît spontanément in vitro et in vivo. La déamidation de Bcl-xL produit un mélange de protéines contenant en position 52 soit un résidu Asp, soit un résidu isoAsp. L'objectif de cette thèse est de caractériser les fonctions de ces deux espèces protéiques, et de déterminer comment la monodéamidation de Bcl-xL modifie les fonctions de survie de cet oncogène. Nous avons montré que le mutant déamido-mimétique Bcl-xL N52DN66A conserve la même fonction anti-apoptotique que Bcl-xL native, mais présente une activité autophagique plus grande, et des propriétés oncogéniques et tumorigéniques altérées in vitro, ex vivo et in vivo. Nous avons étudié certains des mécanismes impliqués dans la régulation de l'autophagie et les propriétés oncogéniques comme la voie mTor, les voies de signalisation médiées par l'oncogène Ras, ainsi que l'activité métabolique et l'état souche des cellules. D'autre part, nous avons aussi développé des tests in vitro pour analyser les interactions établies par les formes déamidées de Bcl-xL comportant un isoAsp. L'ensemble de nos données permet de suggérer une régulation des fonctions de Bcl-xL par des mécanismes indépendants de l'apoptose, et renforce l'importance d'explorer les fonctions non apoptotiques de cette protéine pour mettre en évidence sa capacité à promouvoir la survie cellulaire et entraîner la progression du cancer.
Document type :
Theses
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https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01904459
Contributor : Abes Star :  Contact
Submitted on : Thursday, October 25, 2018 - 1:01:41 AM
Last modification on : Friday, October 26, 2018 - 1:01:43 AM

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2017LIMO0034.pdf
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Identifiers

  • HAL Id : tel-01904459, version 1

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Mohamad El Dhaybi. Déterminants moléculaires non-apoptotiques de l'activité oncogénique de Bcl-xL : rôle de la monodéamidation de Bcl-xL. Médecine humaine et pathologie. Université de Limoges, 2017. Français. ⟨NNT : 2017LIMO0034⟩. ⟨tel-01904459⟩

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