Caractérisation fonctionnelle du récepteur de type 2 de la neurotensine dans la résistance à la mort cellulaire des lymphocytes B au cours de la Leucémie Lymphoïde Chronique

Résumé : La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est caractérisée par une accumulation anormale de lymphocytes B matures. Les thérapies actuelles reposent sur l'utilisation d'inhibiteurs ciblant les kinases impliquées dans la voie du récepteur des cellules B (BCR), mais elles sont limitées par le niveau élevé de résistance à l’apoptose des cellules leucémiques. En effet, celles-ci échouent à éradiquer les cellules résistantes à l'apoptose, il est donc essentiel d'identifier d'autres voies de survie comme nouvelles cibles pour les thérapies anticancéreuses. La surexpression des récepteurs de surface couplés aux protéines G (RCPGs) entraîne une transformation cellulaire et joue ainsi un rôle essentiel dans les tumeurs malignes. Dans cette étude, nous montrons que le récepteur de la neurotensine de type 2 (NTSR2), un récepteur couplé aux protéines G, est un acteur essentiel dans les mécanismes de résistance à l'apoptose dans les cellules leucémiques. Le récepteur NTSR2 est surexprimé et constitutivement actif dans les cellules leucémiques, son activation dépend de son interaction avec le récepteur TrkB (Tropomyosin-related kinase B) et du recrutement des protéines Giα à la place de son interaction avec son ligand naturel, la neurotensine (NTS). L'interaction NTSR2-TrkB agit comme un oncogène conditionnel nécessitant le BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor), le ligand de TrkB, qui est fortement exprimé dans les cellules B leucémiques, contrairement à son ligand naturel la NTS. L'interaction NTSR2-TrkB active les voies de signalisation de survie, y compris les voies de Src et Akt, ainsi que l'expression des protéines anti-apoptotiques Bcl-2 (B-cell lymphoma-2) et Bcl-xL (B-cell lymphoma-extra large). Néanmoins le récepteur TrkB seul ne protège pas les cellules B leucémiques d'une diminution drastique de la viabilité par apoptose lorsque NTSR2 est inactivé. L’ensemble de ces résultats suggèrent que l'interaction NTSR2-TrKB et l'activation soutenue des voies de signalisation dépendante de cette interaction constituent un mécanisme essentiel d’échappement à l'apoptose des cellules B leucémiques. Le ciblage du récepteur NTSR2 représente une stratégie prometteuse pour le traitement de cette pathologie.
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Thèse
Médecine humaine et pathologie. Université de Limoges, 2017. Français. 〈NNT : 2017LIMO0029〉
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Amazigh Abbaci. Caractérisation fonctionnelle du récepteur de type 2 de la neurotensine dans la résistance à la mort cellulaire des lymphocytes B au cours de la Leucémie Lymphoïde Chronique. Médecine humaine et pathologie. Université de Limoges, 2017. Français. 〈NNT : 2017LIMO0029〉. 〈tel-01881459〉

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