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Ciblage des protéoglycanes par la fonction ammonium quaternaire. : Développement de nouvelles approches diagnostiques et thérapeutiques pour la prise en charge du chondrosarcome.

Résumé : Le travail présenté dans ce manuscrit s’inscrit dans une stratégie de vectorisation d’agents diagnostiques et thérapeutiques, vers les protéoglycanes du chondrosarcome, via une structure chimique de reconnaissance : un ammonium quaternaire. Nous nous sommes intéressés aux deux aspects de la prise en charge du chondrosarcome : l’aspect diagnostique par imagerie scintigraphique et l’aspect thérapeutique. Pour l’imagerie, nous avons validé l’intérêt du radiotraceur 99m Tc-NTP 15-5 dans le diagnostic précoce, le staging et le suivi de la réponse au traitement dans un modèle de chondrosarcome de rat. Ce dernier démontre une accumulation spécifique et rapide au niveau du tissu tumoral, et ce, dès les stades précoces de la pathologie. Actuellement en phase de transfert vers la clinique pour la pathologie de l’arthrose, nos résultats ont permis de proposer une extension de l’application au chondrosarcome. Pour la thérapie, nous avons confirmé, in vitro, que la greffe du vecteur ammonium quaternaire, sur un agent alkylant, le melphalan, ne modifiait pas son activité cytotoxique. In vivo, les résultats obtenus avec le dérivé ammonium quaternaire du melphalan, ont mis en évidence un ralentissement net de la croissance tumorale associée à une diminution considérable du syndrome myélodysplasique associé au traitement. Ces résultats prouvent tout l’intérêt de la vectorisation pour l’amélioration de l’index thérapeutique et nous ont permis de valider la preuve de concept pour la vectorisation d’agent cytotoxique. Une autre approche de thérapie a consisté à greffer le vecteur sur des dérivés du cyclophosphamide clivables en hypoxie. Parmi les composés synthétisés, l’un d’entre eux a montré, in vitro, un différentiel de cytotoxicité hypoxie/normoxie intéressant. Son évaluation in vivo dans le modèle de xénogreffe de chondrosarcome HEMC-SS a démontré une inhibition importante de la croissance tumorale. En nous intéressant à l’environnement hypoxique de la tumeur, nous offrons ainsi une approche encore plus spécifique de la thérapie. L’ensemble de ces travaux offrent un véritable espoir pour le management du chondrosarcome, pathologie certes rare mais néanmoins redoutable.
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Contributor : Abes Star :  Contact
Submitted on : Monday, September 17, 2018 - 5:40:07 PM
Last modification on : Friday, April 26, 2019 - 3:55:11 PM
Document(s) archivé(s) le : Tuesday, December 18, 2018 - 3:31:14 PM

File

2011CLF1MM26.pdf
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  • HAL Id : tel-01875782, version 1

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Caroline Peyrode. Ciblage des protéoglycanes par la fonction ammonium quaternaire. : Développement de nouvelles approches diagnostiques et thérapeutiques pour la prise en charge du chondrosarcome.. Médecine humaine et pathologie. Université d'Auvergne - Clermont-Ferrand I, 2011. Français. ⟨NNT : 2011CLF1MM26⟩. ⟨tel-01875782⟩

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