Development of S-nitrosoglutathione loaded particles adapted to oral administration for preventing Inflammatory Bowel Disease relapses
Développement de formulations polymériques de S-nitrosoglutathion comme traitement per os pour prévenir les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin
Résumé
Inflammatory bowel diseases (IBD) (Crohn’s disease, ulcerative colitis…), are disabling pathologies affecting young patients and presenting the particularity that most of the current agents act by down regulating chronic inflammation in the intestine mucosa and cannot cure the disease. As the pivotal role of S-nitrosoglutathione (GSNO) in preventing intestinal inflammation and gut barrier failure has been clearly pointed out, therapies based on pharmaceutical technology to limit chronic inflammation and prevent relapses of barrier failure by an optimized dosage form of GSNO appears as an interesting challenge. The objective of this project relies on i) studying GSNO concentration/response functions in intestine by using Ussing chamber ex vivo model and following protein cell junction expression, ii) developing polymer nanocomposite particles encapsulating GSNO and adapted to the oral route, with GSNO protection, controlled delivery and local effect in intestine as major requirements. GSNO loaded polymeric (Eudragit® RL) nanoparticles were included in polymer matrix based on alginate; different processes were tested and particles were characterized: high GSNO loading, GSNO sustained release and local retention for 4 h in cellulo study (Caco-2) were obtained. Thus, therapies based on GSNO administration should represent a novel strategy to limit chronic inflammation and prevent relapses of barrier failure in IBD patients
Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) représentent un problème de santé publique majeur touchant de jeunes patients. Aux récidives inflammatoires, à la mauvaise qualité de vie et à l’espérance de vie réduite des patients viennent s’ajouter la durée, l’efficacité parfois limitée et le coût des traitements actuellement proposés. La recherche de nouvelles stratégies permettant de prévenir les récidives inflammatoires est primordiale. Ainsi, le rôle du S-nitrosoglutathion (GSNO, donneur et forme de stockage naturelle de NO) dans le maintien de l’intégrité de la barrière intestinale est étudié dans cette thèse, en décrivant : i) l’effet concentration-dépendante du GSNO sur la perméabilité intestinale (modèle de chambre de Ussing, expression des protéines de jonctions cellulaires…), ii) des formulations innovantes de GSNO (nanoparticules composites) à base de nanoparticules d’Eudragit®RL, elles-mêmes encapsulées dans une matrice polymérique à base d’alginate. Différents procédés de formulation ont été testés. Une caractérisation physicochimique des objets développés et des études de perméabilité sur des modèles cellulaires (Caco-2) ont conduit à l’obtention de trois formulations, adaptées à la voie orale et permettant de délivrer de façon prolongée le GSNO. Cependant, la prise en charge du GSNO libre ou formulé, l’identification des cibles du NO au niveau intestinal, mais aussi les doses et durées du traitement in vivo restent encore à définir avant de proposer ce donneur de NO comme candidat pour un traitement préventif des MICI
Origine : Version validée par le jury (STAR)