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INTERACTIONS ENTRE THERAPIES CIBLEES ANTI-ANGIOGÉNIQUES (BEVACIZUMAB, SORAFÉNIB) ET TRANSPORTEURS D’EFFLUX

Résumé : Le traitement des cancers constitue un problème de santé publique et repose entre autres sur la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie, l’hormonothérapie et les thérapies ciblées. Les progrès médicaux récents ont permis l’amélioration de la survie sans progression des patients atteints de cancer, ainsi que de la survie globale. Parmi les nouvelles stratégies thérapeutiques, le blocage de l’angiogenèse fait l’objet de nombreux essais cliniques.Cependant, l’intervention de transporteurs membranaires (influx et / ou efflux), joue un rôle important sur le plan pharmacocinétique, pharmacogénétique et dans la résistance aux médicaments anticancéreux.Nous avons observé chez des patients atteints de CHC une grande variabilité des paramètres pharmacocinétiques du sorafénib (inhibiteur de tyrosine kinase, anti-angiogénique et substrat de la P-gp et de la BCRP) et une tendance à une meilleure réponse clinique dans le groupe hétérozygote, ABCB1 3435 CT, ABCG2 34 GA, ABCG2 1143CT et ABCG2 421CA par rapport aux groupes homozygotes (type sauvage et mutant) avec une association significative aux concentrations plasmatiques normalisées aux poids.Nos travaux ont montré in vitro qu’un prétraitement avec des médicaments anti-angiogéniques tels que le bévacizumab et le sorafénib entrainait une réversion de la résistance à la doxorubicine (substrat de la P-gp) dans un modèle de cellules IGR OV1-DXR (résistantes à la doxorubicine et surexprimant la P-gp) par modulation de la fonctionnalité de la P-glycoprotéine. Cette réversion a été objectivée par l’augmentation significative des concentrations intracellulaires de la doxorubicine dans les cellules IGR OV1-DXR.In vivo chez la souris xénogreffée de cancer colorectal humain, un prétraitement par le bévacizumab a entrainé une augmentation significative des concentrations plasmatiques du SN38 (métabolite actif de l’irinotécan et substrat de la P-gp), de même que de l'AUC et de la Cmax plasmatique de l'irinotécan (susbtrat de la P-gp) après administration orale de l’irinotecan. Une augmentation significative de l'AUC plasmatique du sorafénib après un prétraitement par le bévacizumab a été également observée sur le même modèle expérimental.La connaissance et l’utilisation de la modulation d’activité des transporteurs d’efflux par les thérapies ciblées anti-angiogéniques seraient intéressantes à transposer en thérapeutique cancéreuse pour l’augmentation de la réponse clinique et pour la réversion de la résistance des cellules tumorales et endothéliales surexprimant les transporteurs d’efflux en particulier la P-gp.
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https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01827017
Contributor : Abes Star :  Contact
Submitted on : Sunday, July 1, 2018 - 1:05:07 AM
Last modification on : Friday, May 15, 2020 - 11:50:51 AM
Document(s) archivé(s) le : Monday, October 1, 2018 - 5:40:50 AM

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Mahamadou Tandia. INTERACTIONS ENTRE THERAPIES CIBLEES ANTI-ANGIOGÉNIQUES (BEVACIZUMAB, SORAFÉNIB) ET TRANSPORTEURS D’EFFLUX. Cancer. Université Paris-Saclay, 2017. Français. ⟨NNT : 2017SACLS424⟩. ⟨tel-01827017⟩

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