Modes of action and biological effects of environmental ligands of the nuclear progesterone receptor in zebrafish
Effets biologiques et mécanismes d'action de ligands environnementaux du récepteur nucléaire de la progestérone chez le poisson zèbre
Résumé
Among vertebrates, progesterone (P4) is an endogenous progestin acting through the nuclear and molecular progesterone receptor to mediate key processes of development and reproduction. Many molecules are designed to mimic the action of P4. These synthetic progestins and P4 are widely used as pharmaceuticals and some of them are found in this aquatic environment, thus posing risks to aquatic species. However, information is lacking to evaluate the dangers and risks of these substances for the environment. This thesis studied the mechanisms of action and the effects of progestins on zebrafish, using a combination of reporter-gene in vitro and in vivo tools based on the mechanism of action of endocrine disruptors. We characterized the toxicological profile of 26 progestins towards different human and zebrafish nuclear steroid receptors and towards the tissue-specific expression of steroidogenic genes (cyp19a1b in the brain and cyp11c1 in the interrenal cells). Our results show that some progestins can disrupt different signaling pathways in developing larvae at the molecular level, cellular and tissular level, and physiological level. Overall, the results of this thesis allow for a better characterization of the dangers of progestins on several endocrine targets.
Chez les vertébrés, la progestérone (P4) est un progestatif endogène agissant via les récepteurs nucléaires et membranaires de la progestérone pour médier des processus clés du développement et de la reproduction. De nombreuses molécules sont conçues pour mimer l’action de la P4. Ces progestatifs synthétiques et la P4 sont très utilisés en tant que substances pharmaceutiques et certains sont retrouvées dans l’environnement aquatique, posant un risque pour les organismes. Cependant, les informations sont insuffisantes pour évaluer les dangers et les risques de ces substances pour l’environnement. Dans ce travail de thèse, les mécanismes d’action et les effets biologiques des progestatifs sur le poisson zèbre ont été étudiés grâce à une combinaison d’outils in vitro et in vivo de type gène-rapporteur basés sur le mécanisme d’action des perturbateurs endocriniens. Nous avons caractérisé le profil toxicologique complexe de 26 progestatifs vis-à-vis de différents récepteurs nucléaires stéroïdiens humain et poisson zèbre et vis-à-vis de l’expression tissu-spécifique de gènes de la stéroïdogenèse (cyp19a1b dans le cerveau et cyp11c1 dans les interrénales). Nos résultats montrent que certains progestatifs peuvent perturber différentes voies de signalisation chez les larves en développement au niveau moléculaire, cellulaire et tissulaire ainsi qu’au niveau physiologique. Dans l’ensemble, les résultats de cette thèse permettent une meilleure caractérisation des dangers des progestatifs sur différentes cibles endocriniennes.
Origine : Version validée par le jury (STAR)