Skip to Main content Skip to Navigation
Theses

Induction de la voie IFN/STAT1 dans le cancer du sein sous chimiothérapie : étude mécanistique

Résumé : Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. Malgré la chimiothérapie, certaines patientes ont une réponse incomplète et récidivent quelques années plus tard. Le but de ce travail était d’étudier les mécanismes moléculaires mis en place par les cellules tumorales en réponse aux traitements et leur rôle éventuel dans la récidive. La modélisation de ces événements a d’abord été réalisée grâce à des modèles expérimentaux appelés PDX (pour patient derived xenograft) impliquant la greffe de tumeurs de patientes chez la souris immunodéficiente. Une analyse transcriptomique a permis de mettre en évidence, au sein des PDXs qui répondent à la chimiothérapie, la surexpression précoce de gènes cibles de la voie interféron (IFN)/STAT1, suggérant que cette signature moléculaire pourrait être utilisée comme biomarqueur prédictif de la réponse initiale au traitement. Cette signature persiste néanmoins dans les cellules tumorales résiduelles, suggérant qu’elle pourrait également avoir un rôle dans la récidive observée pour l’ensemble des PDX étudiées. L’analyse fonctionnelle de cette signature IFN/STAT1 a été réalisée in vitro, en traitant diverses lignées de cancer du sein par du mafosfamide, principe actif d’une chimiothérapie classique induisant des dommages à l’ADN. Nos résultats montrent que, sous chimiothérapie, certaines lignées (dont les cellules MFC7) sont capables d’exprimer des IFNs de type I conduisant à l’activation autocrine/paracrine de la voie IFN/STAT1. Une étude mécanistique a mis en évidence l’implication du détecteur de l’ADN STING (stimulator of IFN genes) en amont de la production d’IFN, comme cela a été bien décrit dans des cellules immunitaires en présence de pathogènes. Nous avons montré que l’inhibition individuelle de l’expression de différents acteurs de la voie STING/IFN/STAT1 potentialise l’effet de la chimiothérapie, impliquant cette cascade dans la résistance au traitement. En résumé, notre travail suggère que l’activation de la voie STING/IFN/STAT1 dans les cellules tumorales mammaires traitées par chimiothérapie pourrait jouer un double rôle : biomarqueur de la réponse dans un premier temps, puis acteur de résistance dans un second temps. Ce travail ouvre de nouvelles perspectives pronostiques et thérapeutiques pour la prise en charge du cancer du sein.
Document type :
Theses
Complete list of metadatas

https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01731357
Contributor : Abes Star :  Contact
Submitted on : Wednesday, March 14, 2018 - 10:28:20 AM
Last modification on : Saturday, July 11, 2020 - 4:22:21 AM
Document(s) archivé(s) le : Friday, June 15, 2018 - 1:11:41 PM

File

va_Gaston_Julie.pdf
Version validated by the jury (STAR)

Identifiers

  • HAL Id : tel-01731357, version 1

Collections

Citation

Julie Gaston. Induction de la voie IFN/STAT1 dans le cancer du sein sous chimiothérapie : étude mécanistique. Biochimie, Biologie Moléculaire. Université Sorbonne Paris Cité, 2016. Français. ⟨NNT : 2016USPCB041⟩. ⟨tel-01731357⟩

Share

Metrics

Record views

113

Files downloads

1426