Metal free click chemistry synthesis of biologically active neo-glycoconjugates
Synthèse par chimie click non métallo-catalysée de glycoconjugués macromoléculaires d'interêt médical
Résumé
The aim of the project is to develop new anomeric modification of oligosaccharides for the synthesis of glycoconjugates by metal-free click chemistry. Synthetic glycans have shown a great potential in medical and nanotechnology related fields. The current use of metallic catalyst during synthesis and the risk of contamination of the final product represent a drawback which could restrain their applications. Therefore an efficient metal free synthesis of glycoconjugates could be of great interest to circumvent this obstacle.Two distinct synthetic strategies have been explored for the metal free coupling of complex oligosaccharides on polymers to yield block-copolymers and glycoadsorbants. The glycopolymers were synthetized by a Michael addition between a thiol functionalized oligosaccharide and a maleimide or bromo-maleimide functionalized polymer. The nanoparticles obtained from the self-assembly of theses amphiphilic copolymers in water were characterized. The polycaprolactone-b-xylooligosaccharides copolymers presenting a reducible linkage were self-assembled into nanoparticles and assessed as model for the delivery of hydrophobic drugs. This system showed a selective release of the entrapped molecules in reducing environment making it an interesting system for the intra-tumoral delivery of anti-cancer drugs. Glycoadsorbents were prepared by a Diels Alder reaction between a solid matrix displaying a maleimide moiety and furyl functionalized oligosaccharides. The affinity matrixes obtained allowed the selective purification of lectins. The blood group antigen (A;B) grafted matrixes displayed good properties for the trapping of corresponding anti-A or anti-B antibodies. These types of immunoadsorbants have great potential for the treatment of immune diseases like the Guillain-Barré syndrome.To conclude, two efficient anomeric modification and coupling strategies of oligosaccharides have been developed, opening the way to the metal free synthesis of various glycoconjugates.
Cette thèse de doctorat a été réalisée au Centre de Recherche sur les Macromolécules Végétales (CERMAV) sous la direction du Dr Sébastien Fort, responsable de l'équipe Chimie et Biotechnologie des Oligosaccharides (CBO) et du Dr Sami Halila de l'équipe PhysicoChimie des Glycopolymères (PCG). Cette thèse intitulée « Synthèse par chimie click non metallo-catalysée de glycoconjugués macromoléculaires pour des applications médicales» est financée par le ministère de l'enseignement supérieur et de la recherche (bourse MESR). L'objectif de ce travail était de développer de nouvelles méthodes de modification et de couplage regiosélectif d'oligosaccharides pour la préparation de glycoconjugués par une chimie « click » sans catalyse métallique. Ces travaux s'appuient sur l'expertise de l'équipe CBO pour la synthèse chimio-enzymatique d'oligosaccharides complexes ainsi que sur les méthodes de modification sélective de la position réductrice des oses.Un premier aspect concerne l'utilisation des propriétés physico-chimiques des oligosaccharides pour l'obtention de nanoparticules de taille contrôlée. Ces particules sont constituées de copolymères à blocs hybrides obtenus par couplage entre un polymère de synthèse et un oligosaccharide. La structure des nano-objets préparés sera analysée au sein de l'équipe PCG.Le deuxième aspect concerne l'utilisation des propriétés de reconnaissance biochimique des oligosaccharides. Cette partie sera focalisée sur le couplage efficace d'oligosaccharides d'intérêt biologiques sur support solide pour la purification de protéines.
Origine : Version validée par le jury (STAR)
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