Study of the role of PINK1 in the etiology of Alzheimer's disease and brain tumors
Étude de la protéine PINK1 dans la maladie d'Alzheimer et le cancer cérébral
Résumé
One third of the European populations is affected by a brain disorder. Thus, Alzheimer’s disease and gliomas represent the most frequent human brain dementia syndrome and tumor type, respectively. Several epidemiological studies have shown an inverse relationship between the risk of developing a neurodegenerative disease and a brain tumor, suggesting the existence of common molecular denominators between these pathologies. Interestingly, both pathologies are characterized by a mitochondrial dysfunction. The mitochondrial kinase associated to autosomal recessive Parkinson’s disease, PINK1, is particularly implicated in the control of mitochondrial homeostasis. The main objective of my thesis was to study the molecular mechanisms underlying PINK1 gene regulation and their link with the mitochondrial dysfunction observed in either Alzheimer’s disease or gliomas. Thus, during my thesis we have examined the ability of PINK1 to control mitochondria homeostasis in an Alzheimer’s pathological context. We demonstrate that AICD, a cleavage product of the trans-membrane protein βAPP by γ-secretase, impacts mitochondrial physiology via its ability of positively controlling PINK1 transcription. In addition, we show that the signaling cascade linking γ-secretase and PINK1 is initiated by parkin transcriptional regulation of presenilins, the main component of γ-secretase catalytic complex. Finally, we also establish that the tumor suppressor p53 can negatively regulate PINK1 transcription in vitro and in vivo suggesting that the misregulated autophagic response associated to brain tumors development may be caused by defective p53-PINK1 interplay.
Un tiers de la population européenne est touché par au moins un trouble du cerveau. En effet, la maladie d’Alzheimer, et les gliomes, représentent respectivement le syndrome de démence et les tumeurs cérébrales les plus fréquentes chez l’homme. Plusieurs études épidémiologiques ont montré l’existence d’une corrélation inverse entre le risque de développer une maladie neurodégénérative et un cancer cérébral. Ceci suggère la présence de dénominateurs moléculaires communs entre ces pathologies. Dans les deux cas, un dysfonctionnement mitochondrial est rapporté, représentant une caractéristique partagée par ces deux troubles neurologiques. La protéine kinase mitochondriale PINK1 responsable, lorsqu’elle est mutée, d’une forme précoce et familiale de Parkinson, est particulièrement impliquée dans les processus de maintien de l’homéostasie mitochondriale. Par conséquent, les mécanismes moléculaires régulant PINK1 ainsi que leurs impacts au cours des désordres mitochondriaux répertoriés dans la maladie d’Alzheimer et les tumeurs cérébrales, ont suscité un intérêt central, lors de ma thèse. Au cours de ce travail, nous avons examiné certaines des fonctions mitochondriales de PinK1, associées au maintien de l’homéostasie mitochondriale dans un contexte « Alzheimerisé ». Nous mettons en évidence le rôle de la γ-secretase dans la physiologie mitochondriale en contrôlant la régulation transcriptionnelle de PINK1 par l’AICD, le fragment généré conjointement avec le peptide amyloïde toxique Aβ, à partir du précurseur βAPP. Nous montrons de surcroît, l’initiation de cette régulation par la parkine.
Origine : Version validée par le jury (STAR)