Characterization of Genetic Variants of Susceptibility to Epilepsy in Algerian families
Caractérisation de variants génétiques de vulnérabilité à l'épilepsie chez des familles Algériennes
Résumé
A genetic component to epilepsy has been recognized since Antiquity and is well established through twin and familial aggregation studies, which provide convincing evidence for the heritability of epilepsy. Despite major advances in genetic studies, genetic epilepsies have not yet revealed all their secrets. This prospective study aimed to identify genetic variants of epilepsy, to document the genotype/phenotype correlations and inheritance patterns in multigenerational Algerian families. Genetic analyzes included exome sequencing, CGH-array and Southern blotting.
We studied a family with a pair of monozygotic twins affected by temporal lobe epilepsy. Exome sequencing revealed that both twins carried a novel de novo mutation (p.A39E) in the GAL gene encoding the galanin neuropeptide. This latter was found to act as a potent anticonvulsant and regulates epileptic seizures in animal models. However, until now its role in human epilepsy was not established. Functional analysis showed evidence that the mutant protein disrupts galanin signalling, and strongly supports GAL as the causal gene for the TLE in this family.
We described a family with two siblings affected by temporal lobe epilepsy and psychiatric comorbidities. Exome sequencing identified a single nucleotide polymorphism in the RELN gene (rs55689103) whose mutations have been associated with epilepsy and schizophrenia.
We identified two families with progressive myoclonus epilepsy type 1. Genetic studies by Southern blotting showed an expansion of dodecamer CCCCGCCCCGCG in EPM1 gene. In addition, two other families were analysed by CGH-array, but no pathogenic CNV was identified. The study of other multigenerational families would identify new genetic variants of epilepsy.
L’existence d’une composante génétique dans l’épilepsie est connue depuis des années grâce aux études épidémiologiques de concordance entre jumeaux et d’agrégation familiale, qui fournissent des preuves convaincantes pour l'héritabilité de l'épilepsie. En dépit des avancées majeures des techniques d’exploration pangénomique, les épilepsies génétiques n’ont pas encore livré tous leurs secrets. Cette étude avait pour objectifs de caractériser des variants génétiques de vulnérabilité à l’épilepsie, d’étudier les modes de transmission et d’analyser les relations génotype/phénotype chez des familles Algériennes.
Il s’agit d’une étude prospective menée au service de Neurologie du CHU d’Oran sur une période de 05 ans. Des familles multigénérationnelles comportant chacune au moins deux individus épileptiques ont participé à l’étude. Les analyses génétiques réalisées consistaient en un séquençage exomique de nouvelle génération, la technique de Southern Blot, et la recherche de variations du nombre de copies d’ADN (CNV) par la technique de CGH-array.
Parmi les quarante familles ayant participé à l’étude, six ont bénéficié d’études génétiques. Ces études ont permis d’identifier une mutation de novo (p.A39E) dans le gène GAL codant pour le neuropeptide galanine chez des jumeaux monozygotes atteints d’épilepsie du lobe temporal (ELT). Le rôle du peptide Galanine dans la régulation du processus d’épileptogénèse a été démontré il y a plus de deux décennies sur des modèles animaux, mais à ce jour, aucune mutation GAL en rapport avec un phénotype épileptique n’avait été décrite chez l’Homme. Nous avons complété l’étude génétique par des analyses in silico qui ont confirmé l’hypothèse de causalité de la mutation identifiée, et corrélé le génotype au phénotype dans cette famille. Nos résultats pourraient avoir des retombées directes sur le développement de molécules antiépileptiques à base de galanine et de traitements par thérapie génique. Nous avons analysé une deuxième famille au phénotype d’ELT et comorbidités psychiatriques. Le séquençage exomique a mis en évidence un variant (rs55689103) du gène RELN déjà incriminé dans l’épilepsie et la schizophrénie. Nous avons identifié deux autres familles au phénotype d’épilepsie myoclonique progressive de type 1. L’étude génétique par Southern Blot a confirmé l’expansion du dodécamère CCCCGCCCCGCG dans le gène EPM1. Par ailleurs, deux autres familles ont été analysées par CGH-array, mais aucun CNV pathogène n’a été identifié par cette technique. L’étude d’autres familles multigénérationnelles permettrait d'identifier de nouveaux variants génétiques des épilepsies.
Origine : Fichiers produits par l'(les) auteur(s)