Étude des conséquences de la déficience génétique en ß1,3-galactosyltransférase 6 (ß3GalT6) sur la pathogénie d’une maladie génétique rare, le syndrome d’Ehlers-Danlos (SED)

Résumé : Les protéoglycanes (PGs) jouent un rôle important dans de multiples processus cellulaires tels que la prolifération, la différenciation et la migration cellulaires. Les PGs sont constitués d’une protéine porteuse sur laquelle sont fixées de façon covalente des chaînes hétéropolyssacharidiques de glycosaminoglycanes (GAGs). L’initiation de la biosynthèse des GAGs sur les PGs implique une glycosyltransférase, la ß1,3-galactosyltransférase 6 (ß3GalT6) qui catalyse l’addition d’un résidu galactose sur un disaccharide accepteur (Gal-Xyl) fixé au niveau de motifs d’ancrage des GAGs sur la protéine porteuse du PG. Des mutations de la ß3GalT6 ont été récemment associées à une forme pléiotropique du syndrome d’Ehlers-Danlos (SED), un groupe hétérogène de maladies génétiques rares touchant les constituants matriciels des tissus conjonctifs. L’implication de la ß3GalT6 dans la pathogénie du SED n’est cependant pas encore connue à ce jour, point qui sera exploré au cours de ce travail de thèse. Nous avons montré que la mutation du gène B3GALT6 conduit à une diminution de la biosynthèse des GAGs matriciels et membranaires, associée à une réduction de la capacité migratoire des fibroblastes de derme humain issus de patients atteints de SED par rapport aux fibroblastes contrôle, non porteurs de l’altération génétique. Une étude “gain et perte de fonction” a montré que l’extinction du gène B3GALT6 dans des fibroblastes contrôle impacte la biosynthèse des GAGs. De façon complémentaire, la restauration de l’expression de la ß3GalT6 dans les fibroblastes des patients a eu pour conséquences une augmentation du taux de synthèse des GAGs matriciels et membranaires, associée à une augmentation significative de la capacité de migration des cellules équivalente à celle des cellules non déficientes. Les résultats obtenus nous permettent de mieux comprendre le rôle de la ß3GalT6 dans la pathogénie du SED. Ces travaux ciblant la ß3GalT6 peuvent ouvrir la perspective de proposer des stratégies thérapeutiques visant à s’opposer à la perte d’anabolisme des GAGs et au défaut de migration observés dans le SED.
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Xiaomeng Pang. Étude des conséquences de la déficience génétique en ß1,3-galactosyltransférase 6 (ß3GalT6) sur la pathogénie d’une maladie génétique rare, le syndrome d’Ehlers-Danlos (SED). Médecine humaine et pathologie. Université de Lorraine, 2016. Français. 〈NNT : 2016LORR0190〉. 〈tel-01665817〉

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