Identification of the transcriptional expression regulators of TSPAN8 implicated in the early invasion of cutaneous melanoma
Identification des régulateurs de l’expression transcriptionnelle de TSPAN8 impliqués dans l’invasion précoce du mélanome cutané
Résumé
Cutaneous melanoma is the deadliest skin condition. Curing this cancer requires an early diagnosis and surgical excision of the non-invasive primary lesions. Indeed, patients with metastasis have few chances to survive this cancer since the melanoma lesions rapidly develop treatment resistances, and can disseminate metastasis in numerous organs. Crossing the skin basal membrane called the dermal epidermal junction is the first crucial step of early melanoma invasion. Our team has studied the early invasion of melanoma for many years, and demonstrated for the first time the implication of Tetraspanin (TSPAN8) in melanoma early invasion. Indeed, the expression of this gene and the protein that it codes appears with the progression of melanoma and confers the tumor cells an invasive phenotype. Several members of the tetraspanin protein family are known for their implication in various cancers, yet their transcriptional regulation remains poorly understood. In the case of TSPAN8, nothing was known regarding its transcriptional regulation in melanoma. The experiments presented in this thesis allowed us to identify the first known regulators of TSPAN8 transcriptional expression, and also to begin the functional study of the regulators impact on TSPAN8 dependent invasion of human cutaneous melanoma. Amongst these regulators are the member of the Mediator Complex MED19/LCMR1 and the tumor suppressor p53. The results presented in the present manuscript allow a better understanding of cutaneous melanoma early invasion and should help improving the treatments against this cancer in the future
Le mélanome cutané est l’affection de la peau la plus meurtrière. Afin de pouvoir être traité efficacement, ce cancer nécessite un diagnostic et une exérèse chirurgicale précoce des lésions primitives non-invasives. En effet, les patients atteints de métastases ont peu de chance de survivre car les lésions de mélanome développent rapidement des résistances aux thérapies et possèdent une forte propension à disséminer des métastases dans de nombreux organes. Le franchissement de la lame basale de la peau appelée jonction dermo épidermique est la première étape cruciale dans l’invasion précoce du mélanome cutané. Notre équipe étudie cette étape depuis plusieurs années et a démontré que l’expression de la tétraspanine 8 (TSPAN8) apparait lors de la progression de ce cancer et permet l’acquisition d’un phénotype invasif par les cellules tumorales. Plusieurs membres de la famille des protéines tétraspanines sont connus pour leurs implications dans divers cancers, mais notre connaissance de leurs régulations transcriptionnelles est encore assez réduite. Les travaux présentés dans cette thèse ont permis d’identifier les premiers régulateurs transcriptionnels connus de TSPAN8, et également de commencer l’étude fonctionnelle de ces régulations sur l’invasion dépendante de TSPAN8 par le mélanome cutané. En particulier, nous montrons que l’invasion dépendante de TSPAN8 est entre autres régulée par le membre du complexe Mediator LCMR1/MED19 et par le suppresseur de tumeur p53. Ainsi, ces travaux apportent une meilleure compréhension de l’invasion précoce du mélanome cutané, ce qui devrait permettre une meilleure prise en charge des patients à l’avenir
Origine : Version validée par le jury (STAR)