Vectorisation d'une molécule proapoptotique TRAIL par des nanotubes de carbone (NTCs) : cible thérapeutique prometteuse du cancer

Résumé : TRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand) est une protéine anti-tumorale capable de se lier spécifiquement aux récepteurs agonistes de mort (TRAIL-Rl ou DR4 et TRAIL-R2 ou DR5) des cellules cancéreuses et d'induire leur apoptose sans être toxique pour les cellules saines. Grâce à leurs propriétés exceptionnelles, notamment leur biocompatibilité, les nanotubes de carbone et surtout les SWCNTSs sont utilisés dans un large éventail d'applications et sont considérés très prometteurs pour révolutionner la thérapie anticancéreuse en nanomédecine. Les SWCNTSs sont connus par leur diffusion rapide dans un milieu aqueux tel que le sang, ouvrant la voie de développement de nouveaux nanovecteurs de médicaments. L'objectif principal de nos travaux de thèse a consisté à fonctionnaliser TRAIL sur des SWCNTSs pour mimer sa fonction membranaire en induisant une forte agrégation des récepteurs et déclencher l'apoptose (mort cellulaire programmée). Dans un premier temps, la fonctionnalisation des SWCNTSs avec TRAIL a été réalisée: adsorption non covalente des molécules de PSE sur les nanotubes via 1t-1t stacking, puis greffage du TRAIL au complexe SWCNTS-PSE pour former le nanovecteur (nommé NPT). Ensuite, nous avons caractérisé notre NPT par différentes méthodes (RAMAN, XPS, IR, MET, STEM ... ) afin d'estimer le taux de greffage du TRAIL sur le NPT, qui était environ de 80%. Dans un deuxième temps, nous avons étudié les paramètres thermodynamiques tels que le pH et la température du NPT en comparaison avec TRAIL seul par une approche chromatographique d'affinité (CHLP). Les résultats obtenus montrent une meilleure affinité du nanovecteur par rapport à TRAIL seul avec le récepteur TRAIL-R2 immobilisé sur la colonne chromatographique. En outre, des calculs de docking ont montré également que le complexe NPT couplé aux homotrimères de TRAIL est le plus stable une fois docké au récepteur TRAIL-R2. Ainsi, nous avons montré que les interactions de type Van der Waals et des liaisons hydrogène régissent l'association NPT-DR5 pour un pH supérieur à 7,4 (comme pour TRAIL seul). Enfin, notre nanovecteur s'est avéré plus efficace que TRAIL seul dans des différents tests menés in vitro sur des plusieurs types de lignées tumorales. Le NPT a permis une augmentation du potentiel pro­apoptotique de TRAIL avec un gain de fonction apoptotique estimé entre 10-20 fois par rapport à celui obtenu avec TRAIL seul. Dans ce travail, nous fournissons ainsi une preuve de concept que les nanovecteurs basés sur la fonctionnalisation du TRAIL avec les SWCNTSs peuvent être utiles pour les futurs traitements anti-cancéreux en nanomédecine.
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Thèse
Pharmacie galénique. Université de Franche-Comté, 2015. Français. 〈NNT : 2015BESA3018〉
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Soumis le : vendredi 15 décembre 2017 - 15:55:40
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Albatoul Zakaria. Vectorisation d'une molécule proapoptotique TRAIL par des nanotubes de carbone (NTCs) : cible thérapeutique prometteuse du cancer. Pharmacie galénique. Université de Franche-Comté, 2015. Français. 〈NNT : 2015BESA3018〉. 〈tel-01665218〉

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