Etudes des altérations fonctionnelles de la signalisation dépendante du récepteur à l’antigène dans les cellules B de la Leucémie Lymphoïde Chronique

Résumé : Des altérations de la signalisation en aval du récepteur à l’antigène (BCR) jouent un rôle clé dans la physiopathologie de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC). Notre laboratoire a montré qu’une stimulation antigénique ex-vivo des cellules B-LLC conduit à une survie et une migration cellulaires différentielles qui distingue deux groupes de patients. Sur la base de ces résultats, nous avons montré que l’avantage de survie cellulaire en réponse à une stimulation antigénique observé dans un groupe est dépendant 1) d’un seuil imposé par les niveaux d’expression des effecteurs précoces (BCR, Syk et Zap70), de la capacité des cellules leucémiques à répondre en termes de phosphorylation de Syk, d’activation de la PLCƳ2, de mobilisation calcique et d’activation du facteur de transcription NFAT2 ; l’activation de la voie BCR/NFAT mesurée par la survie des cellules B-LLC ex-vivo étant corrélée à la survie globale des patients ; 2) de l’augmentation des niveaux de phosphorylation globale et spécifique de Syk, de la distribution subcellulaire de phospho-Syk, de la capacité de Syk à interagir avec des effecteurs positifs et négatifs et à les activer. De plus, notre étude sur la diminution de la migration des cellules B de LLC en réponse à une stimulation du BCR montre qu’elle dépend du taux d’internalisation du CXCR4 qui est régulé par l’activation des PI3Ks situées en amont des PKDs ; ces dernières activées phosphorylent le CXCR4 qui est alors internalisé. L’ensemble de ces données nous a permis de mieux définir les mécanismes moléculaires sous-jacents à une survie accrue et à une migration diminuée des cellules BLLC en réponse à une stimulation antigénique, de mettre en évidence d’éventuels biomarqueurs fonctionnels de stratification (pSyk et pPLCƳ2), de pointer de potentielles cibles thérapeutiques (NFATs et PKDs) et d’expliquer en partie l’action de drogues, comme le Fostamatinib et l’Idelalisib, utilisées en thérapie dans la LLC.
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Thèse
Biologie moléculaire. Université Sorbonne Paris Cité, 2015. Français. 〈NNT : 2015USPCD055〉
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Contributeur : Abes Star <>
Soumis le : mercredi 13 décembre 2017 - 10:53:30
Dernière modification le : vendredi 15 décembre 2017 - 01:14:30

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Maude Quettier. Etudes des altérations fonctionnelles de la signalisation dépendante du récepteur à l’antigène dans les cellules B de la Leucémie Lymphoïde Chronique. Biologie moléculaire. Université Sorbonne Paris Cité, 2015. Français. 〈NNT : 2015USPCD055〉. 〈tel-01662468〉

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