Candida albicans ribosome : structure, function, and inhibition
Structure, fonction et inhibition du ribosome de Candida albicans
Résumé
Candida albicans is a polymorphic fungus, member of the normal human microbiome, where it resides as a lifelong, harmless commensal organism. Under certain circumstances, however, it can cause infections that range from superficial infections of the skin to life-threatening systemic infections. Very little is known about differences in fundamental mechanisms of cell growth, like protein synthesis for instance, in C. albicans compared to model systems, like Saccharomyces cerevisiae. As an example, it has been shown that its genetic code is not exactly the same as the universal genetic code. Indeed, the CUG codon, which normally specifies leucine, specifies serine in these species, especially in proteins expressed at a low level at the cell surface, potentially influencing the interaction of the organism with the human host. The understanding of how the translation mechanism takes place in C. albicans is therefore of pivotal importance. The ribosome is the cellular machinery responsible for protein biosynthesis. Found in every living organism, its function is conserved, although its structure can vary. These variations are especially what we would like to highlight, since they are indeed the first elements to respond to questions concerning the translation mechanism, potentially different from what is known, and these differences will be a solid foundation in the development of new antifungal molecules. The first aspect of this thesis attempts to reveal the intimacy of the C. albicans 80S ribosome structure at medium high resolution by in silico modelization and confirmed by an X-ray approach. This model will then pave the way for further structural studies of functional complexes, in order to unravel the protein translation mechanism in this organism. The second aspect concerns the inhibition of the C. albicans ribosome. In order to identify interesting druggable spots, MIC assessments have been set so as to justify our hypothesis and to allow for future screening tests and the design of new drugs specifically targeting the C. albicans ribosome.
Candida albicans est un champignon polymorphe, membre de la flore normale humaine, où il réside comme un organisme commensal tout au long de la vie. Cependant, dans certaines circonstances il peut causer des mycoses qui vont des infections superficielles de la peau à des infections systémiques mortelles. Très peu de choses sont connues sur les différences au sein des mécanismes fondamentaux de la croissance cellulaire, comme la synthèse des protéines par exemple, chez C. albicans par rapport aux organismes modèles tel Saccharomyces cerevisiae. À titre d'exemple, il a été démontré que son code génétique ne répond pas au code génétique universel. En effet, le codon CUG, codant normalement une leucine, code une sérine dans ces espèces, en particulier dans les protéines peu exprimées à la surface de la cellule, influençant potentiellement l'interaction de l'organisme avec l'être humain. La compréhension de la façon dont le mécanisme de traduction a lieu dans C. albicans est donc d'une importance cruciale. Le ribosome est la machinerie cellulaire responsable de la biosynthèse des protéines. Trouvé dans chaque organisme vivant, sa fonction est conservée, bien que sa structure puisse varier. Ces variations sont les particularités que nous cherchons à mettre en évidences, en effet elles sont les premières pistes de réponses aux questions concernant le mécanisme de traduction, potentiellement différentes de ce que l’on connait, de plus ces différences constitueront une base solide dans le développement de nouvelles molécules antifongiques. Le premier aspect de cette thèse tente de révéler l'intimité de la structure du ribosome 80S de C. albicans à haute résolution par modélisation in silico et confirmée par une approche de cristallographie aux rayons X. Ce modèle ouvrira la voie à d'autres études structurales de complexes fonctionnels, afin de déterminer la mécanique de la traduction des protéines dans cet organisme. Le deuxième aspect concerne l'inhibition du ribosome de C. albicans. Afin d'identifier des cibles intéressantes, des tests de concentration minimale inhibitrice ont été établies afin de confronter nos hypothèses structurales et de permettre d’évaluer l’efficacité de molécules inhibitrices et de guider le développement de nouveaux médicaments ciblant spécifiquement le ribosome de C. albicans.
Origine : Version validée par le jury (STAR)