Fra-1 and Fra-2 in triple negative breast cancers : transcriptional mechanisms and identification of potential therapeutic targets
Fra-1 et Fra-2 dans les cancers du sein triple négatifs : mécanismes transcriptionnels et identification de cibles thérapeutiques potentielles
Résumé
Triple negative breast cancers (TNBC) are characterized by a poor prognosis and no targeted therapy is currently available. The identification of new diagnostic and therapeutic targets is crucial for the treatment of these cancers. Fra-1 and Fra-2, two members of the AP-1 transcriptional complex, are frequently overexpressed in TNBC, where they contribute to the tumorigenic phenotype. The panel of genes under the control of Fra-1 and/or Fra-2 in TNBC, as well as the molecular mechanisms by which they control their target gene expression are mostly unknown. The aim of my thesis was to identify the panel of genes controlled by Fra-1 and/or Fra-2 in TNBC and to characterize the binding sites of Fra-1 and Fra-2 on chromatin to select direct targets for further studies, by using transcriptomic and ChIP-seq approaches combined to RNAi in the model cell line MDA-MB231. The results allowed us to select target genes for transcriptional and functional studies. The study of the transcriptional mechanisms governed by Fra-1 and/or Fra-2 was carried out on the HMGA1 gene, already known for its crucial role in the aggressiveness of epithelial tumours. The fonctional study was focused on CD68, as its expression in highly induced by Fra-1 and Fra-2. CD68 encodes a transmembrane protein which cellular fonction is still not known and its potential role in tumorigenesis has not been studied yet.
Les cancers du sein triple négatifs (TNBC) ne bénéficient d’aucune thérapie ciblée et restent incurables. L’identification de nouvelles cibles moléculaires diagnostiques et surtout, thérapeutiques constitue donc un enjeu majeur pour le traitement de ces cancers. Fra-1 et Fra-2, deux constituants du complexe transcriptionnel AP-1, sont surexprimés dans les TNBC où ils participent à l’agressivité tumorale et/ou la métastatisation. Les gènes cibles de Fra-1 et Fra-2, ainsi que les mécanismes moléculaires via lesquels ils gouvernent la transcription de leurs gènes cibles sont très peu caractérisés. Dans ce contexte, l’objectif général de ma thèse à été d’identifier les gènes codants sous contrôle de Fra-1 et/ou Fra-2 et de caractériser les sites de fixation de Fra-1 et Fra-2 sur la chromatine pour identifier des cibles directes, en combinant des approches transcriptomiques et génomiques combinées à l’interférence à l’ARN dans la lignée modèle MDA-MB231. Les résultats obtenus, associés à l’analyse de banques de données humaines, ont permis la sélection de gènes cibles pour les études mécanistiques et fonctionnelles. Le gène HMGA1, choisi en raison de son rôle maintenant bien établi dans l’agressivité des tumeurs épithéliales, a fait l’objet d’une étude portant sur les mécanismes transcriptionnels gouvernés par Fra-1 et/ou Fra-2 pour sa régulation. L’étude fonctionnelle a été focalisée sur CD68 dont l’expression est fortement induite par Fra-1 et Fra-2. CD68 code pour une protéine transmembranaire dont la fonction n’est pas clairement établie et dont l’implication dans le phénotype tumoral n’a jamais été étudiée.
Domaines
Médecine humaine et pathologie
Origine : Version validée par le jury (STAR)