Deciphering TCR repertoire diversity by RepSeq data modelinig
Caractérisation de la diversité du répertoire TCR par modélisation de données de séquençage haut-débit
Résumé
T lymphocytes (LT) are key players in the immune system, a complex and dynamic system evolving over the organism’s life. The concept of "lymphocyte repertoire" designates a collection of lymphocytes sharing the same phenotype, the same function or any other criteria. Each LT is characterized by a unique membrane receptor, called TCR, allowing it to recognize specifically antigens. TCRs are characterized by variable regions produced by a series of somatic rearrangements that occur during the thymic differentiation; these regions engage LT recognition diversity. The “TCR repertoire” approach focuses the clonal characterisation of LT populations on the diversity of the TCR expressed on the scale of the population. The high-throughput sequencing of TCR chains (RepSeq) describes this diversity with unprecedented precision. However, this approach requires adapted tools to enable a relevant deciphering of the analysed TCR repertoire diversity. My thesis aimed to: i) deepen the concept of diversity of the lymphocyte repertoire, ii) develop an appropriate methodology to exploit optimally RepSeq data while taking into account the limits of this technology, and iii) develop a tool providing immunologists a thorough characterisation of their TCR repertoires of interest.
Les lymphocytes T (LT) sont des acteurs-clés du système immunitaire, un système complexe et dynamique évoluant au cours de la vie de l'organisme. On appelle " répertoire lymphocytaire ", une collection de lymphocytes partageant un même phénotype, une même fonction ou tout autres critères, chacun caractérisé par un récepteur membranaire unique, appelé TCR, lui permettant de reconnaitre de manière spécifique les antigènes. Les TCR sont caractérisés par des régions variables, produites par une série de réarrangements somatiques ayant lieu pendant la différenciation thymique, et qui assurent la diversité de reconnaissance des LT. On parle de répertoire TCR lorsque l'on s'attache à définir les caractéristiques clonales des populations lymphocytaires T sur la base de la diversité des TCR exprimés à l'échelle de la population. Le séquençage à haut débit des chaînes TCR permet désormais de décrire cette diversité avec une précision sans précédent. Cette approche requiert néanmoins des outils adaptés pour permettre une caractérisation pertinente de la structure des répertoires analysés. Un axe de recherche de L'unité I3 est l'analyse du répertoire TR de plusieurs populations lymphocytaires T en situation d'auto-immunité ou d'inflammation. Dans ce contexte, les objectifs de ma thèse ont été de : i) approfondir le concept de diversité du répertoire lymphocytaire, ii) mettre au point une méthodologie adaptée permettant d'exploiter les données de séquençage de manière optimale en prenant en compte les limites de cette technologie, et iii) développer un outil permettant aux immunologistes une caractérisation approfondie et facilement interprétable des répertoires qu'ils étudient.
Origine : Version validée par le jury (STAR)