Modeling of tumor heterogeneity by branching processes: case of glioblastoma
Modélisation de l'hétérogénéité tumorale par processus de branchement : cas du glioblastome
Résumé
The latest advances in cancer research are paving the way to better treatments. However, some tumors such as glioblastomas remain among the most aggressive and difficult to treat. The cause of this resistance could be due to a sub-population of cells with characteristics common to stem cells. Many mathematical and numerical models on tumor growth already exist but few take into account the tumor heterogeneity. It is now a real challenge.
This thesis focuses on the dynamics of different cell subpopulations in glioblastoma. It involves the development of a mathematical model of tumor growth based on a multitype, age-dependent branching process. This model allows to integrate cellular heterogeneity. Numerical simulations reproduce the evolution of different types of cells and simulate the action of several therapeutic strategies. A method of parameters estimation based on the pseudo-maximum likelihood has been developed. This approach is an alternative to the maximum likelihood in the case where the sample distribution is unknown. Finally, we present the biological experiments that have been implemented in order to validate the numerical model.
Grâce aux progrès de la recherche, on sait aujourd’hui guérir près d’un cancer sur deux. Cependant, certaines tumeurs, telles que les glioblastomes restent parmi les plus agressives et les plus difficiles à traiter. La cause de cette résistance aux traitements pourrait provenir d’une sous-population de cellules ayant des caractéristiques communes aux cellules souches que l’on appelle cellules souches cancéreuses. De nombreux modèles mathématiques et numériques de croissance tumorale existent déjà mais peu tiennent compte de l’hétérogénéité intra-tumorale, qui est aujourd’hui un véritable challenge.
Cette thèse s’intéresse à la dynamique des différentes sous-populations cellulaires d’un glioblastome. Elle consiste en l’élaboration d’un modèle mathématique de croissance tumorale repo- sant sur un processus de branchement de Bellman-Harris, à la fois multi-type et dépendant de l’âge. Ce modèle permet d’intégrer l’hétérogénéité cellulaire. Des simulations numériques repro- duisent l’évolution des différents types de cellules et permettent de tester l’action de différents schémas thérapeutiques sur le développement tumoral. Une méthode d’estimation des para- mètres du modèle numérique fondée sur le pseudo-maximum de vraisemblance a été adaptée. Cette approche est une alternative au maximum de vraisemblance dans le cas où la distribution de l’échantillon est inconnue. Enfin, nous présentons les expérimentations biologiques qui ont été mises en place dans le but de valider le modèle numérique.
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