Aspects biochimiques et cellulaires de la dérégulation du processus myogénique chez des souris hypomorphes pour le gène Pofut I

Résumé : La croissance musculaire postnatale chez la souris s’effectue principalement par une hypertrophie et un allongement des fibresmusculaires. L’augmentation de l’aire des fibres est contrôlée par plusieurs voies de signalisation telle que la voie Notch, qui est impliquée dans l’activation des cellules satellites (CS) en début de croissance musculaire postnatale chez la souris. La O-fucosylation, médiée par la protéine O-fucosyltransférase 1 (POFUT1), des répétitions EGF-like de la partie extracellulaire des récepteurs NOTCH joue un rôle déterminant dans la modulation des interactions récepteur-ligand (R-L), nécessaires à l’activation de la voie Notch.Les souris Pofut1cax/cax sont hypomorphes pour le gène Pofut1 et nosrésultats montrent, en plus de malformations squelettiques, unehypertrophie musculaire post-natale, pas d’hyperplasie et une réduction du pool de CS. Pour comprendre l’origine de cette hypertrophie, des cultures primaires de myoblastes dérivés de CS (MDCS) de muscles squelettiques ont été réalisées dans des conditions de prolifération ou de différenciation. Les MDCS Pofut1cax/cax présentent une activité réduite de la signalisation Notch, due à une moins bonne interaction R-L provoquée par une O-fucosylation amoindrie des répétitions EGF-like. Il en résulte une diminution de l’expression de Pax7, marqueur de l’état indifférencié, et une dérégulation de l’expression des facteurs régulateurs de lamyogenèse (Myod, Myf5 et Myogénine). La conséquence ultime est laréduction de la proportion en progéniteurs Pax7+/MyoD- au profit decellules Pax7-/MyoD+ engagées dans la différenciation. Ces observations sont en accord avec la différentiation précoce des MDCS Pofut1cax/cax. Nos résultats indiquent que cette hypertrophie musculaire post-natale chez les souris Pofut1cax/cax est due à une propension plus importante des CS activées à se différencier et à fusionner avec des fibres pré-existantes plutôt que retourner à l’état de quiescence.
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Thèse
Médecine humaine et pathologie. Université de Limoges, 2016. Français. 〈NNT : 2016LIMO0086〉
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Soumis le : vendredi 6 janvier 2017 - 15:26:07
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Bilal Al Jaam. Aspects biochimiques et cellulaires de la dérégulation du processus myogénique chez des souris hypomorphes pour le gène Pofut I. Médecine humaine et pathologie. Université de Limoges, 2016. Français. 〈NNT : 2016LIMO0086〉. 〈tel-01428814〉

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