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Theses

Rôle de la triadine dans le développement de l'insuffisance cardiaque

Résumé : L’insuffisance cardiaque (IC) est une cause majeure de mortalité dans les pays industrialisés. Ce syndrome est le résultat de nombreuses maladies cardiaques qui induisent dans un premier temps un remodelage adaptatif du myocarde : l’hypertrophie du ventricule gauche (HVG). Dans le cœur, le calcium libéré à partir du réticulum sarcoplasmique (RS) est à l’origine de la contractilité. Ce mécanisme est contrôlé par un macro-complexe moléculaire, composé du récepteur de la ryanodine (RyR2), et de protéines stabilisatrices associées dont la junctine (JCN), la calséquestrine (CSQ2), et la triadine (Trd). Ces dernières années, des dysfonctionnements de ce complexe, par des relâchements aberrants de Ca2+ du RS (vu comme des fuites de Ca2+ hors du RS) ont été remarqué au cours de l’IC, conduisant à une HVG associée à une dysfonction contractile et à la survenue d’arythmies cardiaques létales. De très nombreuses études se sont intéressées aux protéines principales du RS, telles que RyR2 et CSQ2, mais peu de données sont disponibles sur le rôle de Trd, protéine considérée comme mineure en physiopathologie cardiaque. Afin d’étudier son rôle dans le cœur, notre travail s’est articulé autour de trois modèles de pathologie cardiaque : 1-une surcharge de pression par une sténose de l’aorte transverse (TAC), 2-une diffusion de catécholamines (isoprotérénol, Iso) par mini-pompe osmotique et 3-une IC chronique par un infarctus du myocarde (IM), chez des souris dont le gène de la triadine a été invalidé (KO Trd). En réponse à une TAC ou à l’ISO, les animaux développent une HVG plus importante que les souris WT. Suite à une TAC, cette HVG est supérieure et excentrique et s’accompagne d’une dysfonction cardiaque comparativement aux animaux sauvages. Suite à un IM, les souris KO Trd présentent une mortalité accrue post-chirurgie. L’accroissement de cette mortalité accrue résiderait dans l’augmentation significative d’arythmies ventriculaires sévères (tachycardies ventriculaires, TV) chez ces souris suite à une stimulation catécholaminergique, pouvant être la conséquence d’une augmentation des fuites de Ca2+ hors du RS. Nous avons également observé qu’en réponse à la TAC la réexpression du gène TRDN avec un adénovirus AAV9 dans notre modèle KO Trd permet le maintien de la fonction cardiaque et de prévenir le développement de l’HVG. Au final, ces travaux montrent que l’absence de la triadine accélère la transition vers l’IC en modulant à la fois l’HVG et la dysfonction contractile associée mais également la survenue d’arythmies ventriculaires létales.
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Contributor : Abes Star :  Contact
Submitted on : Monday, February 20, 2017 - 3:23:07 PM
Last modification on : Saturday, July 11, 2020 - 4:37:15 AM
Document(s) archivé(s) le : Sunday, May 21, 2017 - 12:12:28 PM

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  • HAL Id : tel-01397501, version 1

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Pauline Marck. Rôle de la triadine dans le développement de l'insuffisance cardiaque. Cardiologie et système cardiovasculaire. Université René Descartes - Paris V, 2014. Français. ⟨NNT : 2014PA05S018⟩. ⟨tel-01397501⟩

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