Multidisciplinary analysis of biological effects of novel analogs of the neurosteroid allopregnanolone : evidence for a proliferative, neurogenic and neuroprotective action
Analyse multidisciplinaire des effets biologiques de nouveaux analogues du neurostéroïde alloprégnanolone : mise en évidence d'une action prolifératrice, neurogénique et neuroprotectrice
Résumé
This PhD work allowed us to successfully characterize structural analogs of allopregnanolone. Some of these analogs showed beneficial effects and advantages with respect to the molecule of reference. In particular, the analog O-allyl-AP stimulates proliferation of progenitor cells in different neural in vitro models, neuronal differentiation and protects adult neural stem cells against Aβ-induced apoptosis. In addition, O-allyl-AP is effective in counteracting the decline in neurogenesis related to age and in improving cognitive performance during aging. Interestingly, proliferative and neuroprotective effects seem to involve different mechanisms of action. Additional experiments are needed to confirm our preliminary data about the ability of O-allyl-AP to attenuate the decrease of neurogenic activity and to reduce pathophysiological hallmarks of Alzheimer disease (AD) in Tg2576 mice. Our findings provide interesting perspectives for using O-allyl-AP in the development of therapeutic strategies against AD and other neurodegenerative diseases.
Ce travail de thèse a permis de caractériser avec succès des analogues structuraux de l´allopregnanolone présentant pour certains d'entre eux des effets bénéfiques et des avantages par rapport à la molécule de référence. En particulier, l'analogue O-allyl-AP, qui stimule in vitro la prolifération des cellules progénitrices, la différenciation neuronale et protège les cellules souches neurales adultes contre l'apoptose induite par le peptide Aβ42, est aussi efficace in vivo pour contrecarrer le déclin de la neurogenèse lié à l'âge et améliorer les performances cognitives au cours du vieillissement. De façon intéressante, les effets proliférateur et neuroprotecteur de l´O-allyl-AP semblent impliquer différents mécanismes d'action. Des expériences supplémentaires sont nécessaires pour conclure sur la capacité de l´O-allyl-AP à stabiliser le déclin de l'activité neurologique et à réduire les caractéristiques physiopathologiques de la Maladie d'Alzheimer (MA) chez les souris Tg2576. Nos résultats ouvrent des perspectives intéressantes pour l'application de l´O-allyl-AP dans le développement de stratégies thérapeutiques contre la MA et les maladies neurodégénératives.
Origine : Version validée par le jury (STAR)