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Theses

Etude de la balance réactivation/apoptose des cellules B infectées par l' EBV suite au traitement par un HDACi, le vorinostat

Résumé : Les inhibiteurs des histones désacétylase (HDACi) constituent une classe prometteuse de médicaments anticancéreux. Ils peuvent déclencher la voie apoptotique et sont proposés pour le traitement des désordres hématologiques. Cependant, les HDACi qui ciblent les HDAC de classe II, tel que le vorinostat, sont également des agents réactivateurs potentiels de l’EBV, un virus qui infecte de manière latente plus de 90% de la population adulte dans le monde et est associée à de nombreux lymphomes de type B. L’étude de la commutation entre le cycle latent et le cycle lytique de l’EBV est essentielle pour appréhender l’impact des HDACi lors du!traitement des lymphomes B associés à l’EBV (risque du relargage de virions en grande quantité lors des traitements chimio thérapeutiques).Notre étude a porté sur l'effet de vorinostat (25 μM pendant 48h) sur des cellules tumorales B infectées par l’EBV : trois lignées de lymphomes de burkitt (BL2B95.8, BL41B95.8 et P3HR1), trois lignées lymphoblastoides (1602, PRI et RUD) et la lignée B95.8 de marmouset en cycle lytique de l’EBV (contrôle positif). Nous avons mis en évidence que le vorinostat peut induire la réactivation de l’EBV (P3HR1 et B95.8) ou à l’apoptose (BL41B95.8, BL2B95.8, 1602, PRI et RUD) avec une inhibition mutuelle de ces deux processus. Au niveau moléculaire, nous avons pu montrer que le vorinostat active constitutivement et simultanément le facteur de transcription initiateur de la réactivation MEF2D (par déphosphorylation) et la MAP kinase pro-apototique p38 (par phosphorylation) suite à la diminution de l’expression de la MAP kinase phosphatase (MPK1) dont p38 est un substrat. Le pré-traitement avec un inhibiteur de p38 (SB203580) a mis en évidence que cette MAP kinase est à la fois impliquée dans les processus de réactivation de l’EBV et d’’apoptose. Cependant, les lignées cellulaires pour lesquelles l'activation de p38 augmente fortement lors du traitement par le vorinostat, entrent directement en apoptose, sans qu’il puisse y avoir réactivation de l’EBV.Nos résultats suggèrent que le niveau d’activation de la MAP kinase p38 permet de réguler la balance réactivation/apoptose des cellules B infectées par l’EBV lorsqu’elles sont soumises à un agent inducteur de la réactivation, en particulier dans le cas de cellules de lymphomes B traitées par le vorinostat. Ils posent la question de l’utilisation des HDACi lors du traitement des lymphomes associés à l'EBV, avec le risque d’une réactivation virale selon le niveau d’activation intracellulaire de p38 et la nécessité d’utiliser simultanément un anti-viral tel que le ganciclovir.
Document type :
Theses
Complete list of metadatas

https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01332557
Contributor : Abes Star :  Contact
Submitted on : Thursday, June 16, 2016 - 10:51:41 AM
Last modification on : Thursday, May 17, 2018 - 3:39:45 AM

File

2016LIMO0014.pdf
Version validated by the jury (STAR)

Identifiers

  • HAL Id : tel-01332557, version 1

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Citation

Hazar Al Mohamad. Etude de la balance réactivation/apoptose des cellules B infectées par l' EBV suite au traitement par un HDACi, le vorinostat. Médecine humaine et pathologie. Université de Limoges, 2016. Français. ⟨NNT : 2016LIMO0014⟩. ⟨tel-01332557⟩

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