Study of the role of the regulatory region in 3’ of the IgH locus during normal and pathological B cell development
Etude du rôle de la région régulatrice en 3' du locus IgH au cours du développement lymphocytaire B normal et pathologique
Résumé
During B-cell development, the heavy chains locus (IgH) undergoes three genic rearrangement events. During the early stages, before encountering the antigen, VDJ rearrangements allow the generation of a functional Ig repertoire. During the late stages, somatic hypermutation (SHM) increases the affinity of the Ig for its antigen, while class switch recombination (CSR) modifies its effector functions. These events imply thegeneration of potentially oncogenic DNA lesions, and thus require a strict regulation. This regulation is assured by several cis-regulatory elements spread along the IgH locus, including the 3’ regulatory region (3’RR). The 3’RR extends on more than 30kb and contains four transcriptional enhancers, the first three displaying a palindromic conformation. During my PhD, I investigated several mouse models carrying deletion of part or totality of the 3’RR to investigate its role during B cell development. We demonstrated how she precisely regulates CSR by specifically targeting the acceptor switch region, and described the poorly known mechanism of CSR toward IgD. Otherwise, we have demonstrated its importance during SHM and in the correct development of the different B cell subpopulations. Finally, by comparing the results obtained during the analysis of the various mouse models, we have demonstrated that the palindromic structure of the 3’RR is required for optimal SHM, but not for CSR.
Durant l’ontogénie B, le locus des chaines lourdes d’immunoglobulines (IgH) subit trois processus de réarrangements géniques. Lors des phases précoces du développement B, indépendamment de la rencontre avec un antigène, les réarrangements VDJ permettent l’obtention d’un répertoire d’Ig fonctionnelles. Lors des phases tardives, l’hypermutationsomatique (SHM) permet l’augmentation de l’affinité de l’Ig pour son antigène tandis que larecombinaison isotypique (CSR) modifie ses fonctions effectrices. Ces évènements impliquent l’induction de lésions de l’ADN potentiellement oncogéniques, ce qui impose unerégulation très stricte. Cette régulation est assurée par divers éléments cis-régulateurs répartis tout au long du locus IgH, dont la région régulatrice en 3’ (3’RR). La 3’RR s’étend sur 30 kb et contient quatre activateurs transcriptionnels, les trois premiers formant une structure palindromique. Lors de ma thèse, j’ai utilisé plusieurs modèles murins porteurs de délétions de tout ou partie de la 3’RR pour étudier son rôle, ainsi que celui des différents éléments qui la compose lors des diverses étapes de l’ontogénie B. Nous avons pu déterminer comment la 3’RR régule précisément la CSR en ciblant spécifiquement la région switch acceptrice et caractériser le phénomène encore peu connu de CSR vers IgD. D’autre part, nous avons démontré l’importance de la 3’RR lors de la SHM et dans le développement des différentes sous populations lymphocytaires B. Enfin, la comparaison des résultats obtenus lors de l’analyse des différents modèles nous a permis de déterminer que la structure palindromique de la 3’RR est importante pour une SHM efficace, mais relativement dispensable lors de la CSR.
Origine : Version validée par le jury (STAR)