Implication of the circadian related gene Arntl2 in type 1 diabetes
Implication du gène Arntl2 lié au rythme circadien dans le diabète de type 1
Résumé
The Arntl2 gene (Aryl hydrocarbon Receptor Nuclear Translocator-Like 2) on which our lab focus is a transcription factor linked to the circadian rhythm which has been identified as a candidate gene to type 1 diabetes. Amongst the genes regulated by this transcription factor there is a strong candidate gene: the Interleukin 21, responsible of the proliferation of the T CD4+ lymphocyte, contributing to the destruction of the β cells in the pancreas during type 1 diabetes. My thesis project consisted on studying how the NOD and C3H alleles of Arntl2 control the expression of Il-21 and how it affected the immune system. The analysis of the immune cells revealed that the mice with a C3H allele in Idd6.3 produce less CD4+, CD8+ and CD4+IL-21+ T cells than the mice with a NOD allele in Idd6.3 and the NOD.B6 Arntl2-/-. We showed that this difference is due to the fact that ARNTL2 binds specifically to the RNA POL II binding site on the Il-21 promoter and inhibits its expression. We also have shown that a Knockout of this gene increase the apoptosis resistance of the thymocytes. And that this resistance was due to IL-21, indeed, injections of IL-21 brought the same increase in resistance than the one in the strains without a functional version of Arntl2. These new results show an unexpected role for Arntl2 in the regulation of the immune equilibrium by its control of Il-21 expression, and in the thymic selection of T cell by apoptosis.
Le gène Arntl2 (Aryl hydrocarbon Receptor Nuclear Translocator-Like 2) sur lequel travaille notre laboratoire est un facteur de transcription lié au rythme circadien qui a été identifié comme un gène candidat au diabète de type 1. Parmi les gènes régulés par ce facteur de transcription se trouvait un excellent gène candidat, l’interleukine-21, responsable de la prolifération des lymphocytes T CD4+, en partie responsable de la destruction des cellules β du pancréas dans le diabète. Mon projet de thèse a donc consisté à étudier comment les allèles NOD et C3H d’Arntl2 contrôlaient l’expression d’Il-21, en quoi cela affectait le système immunitaire dans son ensemble. L’analyse des composantes immunitaires a montré que les souris avec un allèle C3H en Idd6.3 produisent moins de cellules T CD4+, CD8+ et CD4+IL-21+ comparées aux souris avec un allèle NOD en Idd6.3 et NOD.B6 Arntl2-/-. Nous avons pu démontrer que cette différence est due au fait qu’ARNTL2 se lie de façon spécifique au site de liaison de l’ARN polymérase 2 du promoteur d’Il-21 et inhibe son expression. Nous avons également démontré que la non fonctionnalité de ce gène conférait une augmentation de la résistance à l’apoptose des thymocytes. D’autres tests ont révélés que cette résistance à l’apoptose passait par IL-21, en effet des injections de cette cytokine apportaient la même augmentation de la résistance que celle trouvée dans les lignées ne disposant pas d’une version fonctionnelle d’Arntl2. Ces nouveaux résultats mettent en avant un rôle inattendu d’Arntl2 dans l’équilibre immunitaire par son contrôle de l’expression d’Il-21 ainsi que dans la sélection thymique des cellules T par le biais de l’apoptose.
Origine : Version validée par le jury (STAR)