Synthesis and evaluation of aminosugars, inhibitors of fucosidases
Synthèse et évaluation d'aminosucres, inhibiteurs de fucosidases
Résumé
The aim of this work was to synthesize stable analogs of GDP-beta-L-fucose as fucosyltransferase inhibitors (potentiel anti-inflammatory agents). Aminosugars as analogs of fucose were first synthesized ans evaluated on alpha-L-fucosidase. In the most active series, a novel synthetic route of a potent fucosidase inhibitor was developped and afforded the nitrone in L-lyxose series obtained from D-ribose and readily fonctionalizable. Chelating groups like hydroxamic acids or phosphonic acids were grafted by 1,3-dipolar cyclo-addition or via nucleophilic substitutions on this nitrone. However, the pseudo-anomeric position of our compounds has to be inverted and several methods are discussed. The activity of the compouds was evaluated on alpha-L-fucosidase and on type III alpha-(1,3)-fucosyltransferase.
L'objectif de ce travail a été de synthétiser des analogues stables du GDP-béta-L-fucose en tant qu'inhibiteurs de fucosyltransférases (agents anti-inflammatoires potentiels). Nous avons, dans un premier temps, synthétisé des analogues de fucose de type aminosucre qui ont été évalués sur l'alpha-L-fucosidase. Dans la série la plus active, nous avons développé une nouvelle voie de synthèse d'un puissant inhibiteur de fucosidase, donnant accès à une structure de base facilement fonctionnalisable : la nitrone en série L-lyxose synthètisée à partir du D-ribose. Des groupes chélatants, acides hydroxamiques et acides phosphoniques, ont été greffés par cyclo-additions 1,3-dipolaires ou substitutions nucléophiles sur ce composé de base. Il reste nécessaire d'inverser la position pseudo-anomérique des composés obtenus. Quelques approches sont discutées. L'activité des composés a été évaluée sur l'alpha-L-fucosidase et l'alpha-(1,3)-fucosyltransférase de type III.
Domaines
Chimie
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