Mechanisms of chemo-resistance in pediatric malignant gliomas : involvement of DNA repair system and intra-tumor hypoxia

Mécanismes de résistance à la chimiothérapie dans les gliomes de haut grade de l’enfant : implications des systèmes de réparation de l’ADN et de l’hypoxie intra-tumorale

Aurélia Nguyen (1)

1 Progression tumorale et microenvironnement. Approches translationnelles et épidémiologie

Pediatric malignant glioma (PMGs), are associated with a very dismal prognosis. They are distinct from their adult counterparts (AMGs), biologically but also clinically, with a lower response to temozolomide (the current reference alkylating chemotherapy) compared to AMGs. Temozolomide efficacy is reduced by the activity of the DNA repair enzyme, O6-methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT), whose expression is frequently silenced by promoter methylation. First, the development of a new methylation-specific PCR showed a lower frequency of MGMT methylation in PMGs (15%) vs AMGs (45%, p<0,001). Secondly, intra-tumor hypoxia and the upstream deregulation of mTOR-HIF-1α axis, well-known to be involved in chemo-resistance and the up-regulation of MGMT expression, were studied in a PMG cohort. The targeting of this axis was then studied in vitro using a therapy combining rapamycin and irinotecan. For this, pediatric patient-derived malignant glioma cell lines were developed.

Les gliomes malins de l’enfant (GME), de pronostic sombre, se distinguent des gliomes malins de l’adulte (GMA) sur le plan biologique mais aussi clinique, avec des taux de réponse au témozolomide (chimiothérapie alkylante de référence chez l’adulte) moindres. L’efficacité du temozolomide est réduite par l’action de l’enzyme de réparation de l’ADN, l’O6-methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT), dont l’expression est fréquemment inhibée par méthylation du promoteur de son gène dans les GMA. En première partie, la mise au point d’une nouvelle technique de PCR spécifique de méthylation a montré une fréquence plus faible dans les GME (15%) vs les GMA (45%, p<0,001). En deuxième partie, l’hypoxie intra-tumorale et la dérégulation en amont de l’axe mTOR-HIF-1α, connus pour être impliqués dans la chimio-résistance, ont été étudiés dans les GME et ciblés par l’association rapamycin-irinotecan dans une étude in vitro, pour laquelle des lignées dérivées de GME ont été développées.

Mots clés: Pediatric malignant glioma; Temozolomide; MGMT; Intra-tumor hypoxia; HIF; Metabolomics; Rapamycin; Irinotecan

Mots clés: Gliomes malins pédiatriques; Temozolomide; MGMT; Hypoxie intra-tumorale; HIF; Métabolomique; Rapamycine; Irinotecan

Domaines: Cancer; Génomique, Transcriptomique et Protéomique [q-bio.GN]

Aurélia Nguyen. Mécanismes de résistance à la chimiothérapie dans les gliomes de haut grade de l’enfant : implications des systèmes de réparation de l’ADN et de l’hypoxie intra-tumorale. Cancer. Université de Strasbourg, 2014. Français. ⟨NNT : 2014STRAJ086⟩. ⟨tel-01239221⟩