Dynamique structurale de l'acetylcholinesterase et ses implications dans la conception de réactivateurs

Résumé : L’acétylcholinestérase (AChE), une des enzymes les plus rapides dans la nature, est lacible d’un large nombre de toxiques, dont notamment les neurotoxiques organophosphorés.La première partie de ce manuscrit de thèse décrit le développement raisonné d’un nouveauréactivateur, qui présente des propriétés de réactivation supérieures aux moléculesactuellement sur le marché. Les interactions entre cette molécule, KM297, et l’AChE ontété étudiées par dynamique moléculaire, docking et cristallographie aux rayons X. La connaissancedes modes de liaison du KM297 dans l’AChE native ou inhibé par un OP ontpermis de développer la molécule JDS207, qui se lie de façon exclusive au site périphériquede l’AChE. La deuxième partie de la thèse est dédiée à l’analyse des simulations de laAChE par dynamique moléculaire. On observe que la combinaison de multiples trajectoiresgénérées avec des paramètres de vélocité initiale différents est une méthode fiablepour caractériser les conformations atteintes par les chaînes latérales des acides aminés. Encomparant la distribution des rotamères pour l’AChE humaine et celle du poisson Torpedocalifornica, on montre que des différences importantes existent entre les enzymes des deuxespèces. A partir de ces informations sur les conformations de résidus clés du site actif,une méthode a été développée pour générer des récepteurs utilisable pour des calcules dedocking flexible, de façon à prendre en compte la dynamique propre à chaque résidu del’enzyme. Cette méthode a été validé en comparent les résultats obtenues à des structurescristallographiques connues.
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Thèse
Biologie structurale [q-bio.BM]. Université Grenoble Alpes, 2015. Français. 〈NNT : 2015GREAY019〉
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Soumis le : mardi 6 octobre 2015 - 16:42:21
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Gianluca Santoni. Dynamique structurale de l'acetylcholinesterase et ses implications dans la conception de réactivateurs. Biologie structurale [q-bio.BM]. Université Grenoble Alpes, 2015. Français. 〈NNT : 2015GREAY019〉. 〈tel-01212481〉

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