Identification et caractérisation de nouveaux inhibiteurs peptidiques de la protéase 2A du rhinovirus humain

Résumé : Parce qu’ils sont la première cause virale d’infections des voies respiratoires supérieures et inférieures, les rhinovirus humains (RVH) constituent un problème majeur de santé publique. À ce jour, aucun vaccin ni antiviral n’est disponible pour lutter contre ces agents pathogènes. Un crible en doublehybride chez la levure nous a permis d’identifier un nouveau partenaire peptidique de la protéase virale à cystéine 2A (2Apro), l’hexapeptide LVLQTM. Ce dernier agit comme un véritable pseudosubstrat de la 2Apro et inhibe son activité. Ce peptide a été modifié chimiquement à son extrémité C-terminale avec un groupement réactif électrophile fluorométhylcétone pour former une liaison covalente avec le groupement thiol nucléophile du site actif de l'enzyme viral. Des expériences réalisées ex vivo et in vivo ont montré que le peptide LVLQTM modifié était un puissant inhibiteur de la réplication du RVH dans les cellules A549 et chez la souris. La structure 3D déjà connue de la 2Apro du RVH-2 a ensuite permis de modéliser la fixation de LVLQTM dans la poche de liaison du substrat de la protéase et la comparaison des séquences des 2Apro des espèces RVH-A, -B et -C a révélé que les résidus impliqués dans l'interaction avec le peptide LVLQTM sont relativement bien conservés. Si le peptide inhibiteur semblait donc agir contre tous les sérotypes de RVH, son utilisation à des fins thérapeutiques pouvait être étendue à d'autres entérovirus puisqu’il inhibait également la 2Apro de l’entérovirus 71 (EV-71) et par conséquent la réplication virale. De plus, la comparaison de la séquence des protéases 2A de l’EV-71 avec celle du RVH-A2 n’a révélé aucune différence majeure. Par conséquent, cette étude ouvre de nouvelles perspectives dans la mise au point d’un antiviral à large spectre d’action contre tous les entérovirus
Type de document :
Thèse
Médecine humaine et pathologie. Université Claude Bernard - Lyon I, 2013. Français. 〈NNT : 2013LYO10027〉
Liste complète des métadonnées

https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01172178
Contributeur : Abes Star <>
Soumis le : mardi 7 juillet 2015 - 08:53:06
Dernière modification le : mercredi 13 juin 2018 - 01:07:31
Document(s) archivé(s) le : mercredi 26 avril 2017 - 00:33:53

Fichier

TH2013FalahNisrine.pdf
Version validée par le jury (STAR)

Identifiants

  • HAL Id : tel-01172178, version 1

Collections

Citation

Nisrine Falah. Identification et caractérisation de nouveaux inhibiteurs peptidiques de la protéase 2A du rhinovirus humain. Médecine humaine et pathologie. Université Claude Bernard - Lyon I, 2013. Français. 〈NNT : 2013LYO10027〉. 〈tel-01172178〉

Partager

Métriques

Consultations de la notice

337

Téléchargements de fichiers

704